「药明康德」这种“借力打力”的分子，是否会开启疾病治疗的新时代？

▎药明康德内容团队编辑
“借力打力”、“以小博大” ，这些看似人生的“大道理”往往在“小地方”上有着生动的体现。人类对疾病的治疗就是一个很好的例证。
纵观人类的新药开发史不难发现，新药开发的思路呈现出明显的“从直接到间接”的路径。
从直接消灭细菌的抗生素，到与靶点蛋白进行特异结合的各种抑制剂和激动剂，很长一段时间，新药开发主要是针对病灶进行直接的干预。
而随着单抗和细胞疗法的出现，借助人体自身免疫机制的治疗模式开始流行并大获成功， “借力打力”成为了药物研发的新方向。
如今，一种新的“借力打力”的药物类型仿佛一颗冉冉升起的新星汇聚着世人的眼光，它就是PROTAC ，也称作靶向蛋白降解联合体。

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▲PROTAC分子（图片来源：Arvinas官网）
通过将靶点蛋白打上“废弃”的标签， PROTAC分子可以引导人体自身消灭不能正常工作的蛋白，而不需要对其进行直接修正，从而让许多不可成药的靶点有了成药的希望。也正因如此， PROTAC被看作是未来人类新药开发最重要的方向之一。
PROTAC如何工作？
简单来说，一个标准的PROTAC分子由三个部分组成。它就像一个“哑铃” ，一端是与靶点蛋白进行特异性结合的配体，另一端是与E3泛素酶结合的配体，另外还有一段连接子将二者连接在一起。
随着它进入人体内， PROTAC分子就好像是一根月老手中的红线，一头去寻找靶点蛋白，一头去寻找E3泛素酶，将两个原本“相隔千里”的物质拉到一起。

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▲PROTAC作用机制（图片来源：Arvinas官网）
然而，这个类似“相亲”的过程非但不甜蜜，反而很“危险” 。被拉在一起的E3泛素酶会将“泛素”这一物质转移到靶点蛋白上，相当于给其打上了一个标签。而这个标签则宣告了靶点蛋白的死刑。
这种死刑的执行者是蛋白酶体。有着“蛋白碎纸机”之称的它们会识别带有泛素标记的靶点蛋白，将它们降解和消灭，从而达到治疗疾病的目的。
而在完成这样的一次“相亲”后，作为“月老”的PROTAC分子则深藏功与名。它们将自己悄悄抽身出来，转而投入下一次的工作之中，一次次地不断循环下去。
为何PROTAC如此重要？
此前，生物技术创新公司Arvinas因PROTAC技术已经获得了基因泰克（Genentech）、默沙东（MSD）、辉瑞（Pfizer）等国际性大药企的支持，不少其他医药公司也在密切关注这一技术。
从2016年起，药明康德就开始布局PROTAC相关的能力与技术，近年来已经为PROTAC积累了大量的成功经验。
作为药明康德最早从事PROTAC分子相关研究的科学家之一，药明康德药物研发国际服务部高级主任周磊博士表示， PROTAC最吸引人的地方在于，其大大拓宽了未来人类在靶点选择上的可能性。
目前，大部分的药物都是通过与靶点结合，阻断或者激活某种信号传递的通路，以此来调控细胞内的各种功能。 “这就对药物的开发提出了极高的要求。 ”
这是因为，一方面，药物需要与靶点的功能域在结构上充分匹配才可能起作用；另一方面，靶点各个功能域的功能不尽相同，结合后是否有药物活性也是一项未知数。要找到一个既与靶点紧密结合，又有药效的分子就如大海捞针一般困难。

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▲PROTAC分子（图片来源：Arvinas官网）
事实上，人类过往能够通过药物干预的靶点只占人体内蛋白的很小一部分，大约有80%-90%的蛋白是传统的药物研发手段无法进行有效干预的，也就是所谓的“不可成药”靶点。分页标题
而在PROTAC出现以后，情况有了转机。 PROTAC的作用机制决定了，其只需将靶点蛋白和E3泛素酶拉在一起就算完成了任务。换言之，哪怕其与靶点结合不算太充分，没有药物活性，也能起到有效的治疗效果。
一时间，众多疾病仿佛都看到了突破“不可成药”魔咒的曙光。 “不能变好就清理掉”——这个看似简单粗暴的方法反而让人们看到了一招制敌的终极希望。
目前， Arvinas的两款分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌的PROTAC药物已经进入1期临床试验，其中之一或将在今年的ASCO会议上公布试验数据。
如果结果理想，可以预见的是，众多新药研发者都将在未来迅速布局与跟进， 3-5年后PROTAC技术将大放异彩。
把雪糕和火锅连在一起
不过， PROTAC作为一项新兴技术，其发展还面临着诸多挑战。
一个现实的困难在于，在这个由三部分构成的分子中，每个部分对合成环境的要求，以及采用的合成路线不尽相同，且普遍步数较多，具有较高的复杂程度。
“分子两端连接的物质性格迥异是常有的事，比如有的怕酸，有的怕碱，合成一个这样的PROTAC分子就好像是要把雪糕和火锅完好地连在一起。 ”周磊博士表示。
时间回到2016年，当时PROTAC技术还处于起步初期。在一次和合作伙伴的闲聊中，周磊博士无意中了解到对方有相关的现实需求。
“那时候整个行业都比较缺乏PROTAC的成功经验，但我们在和合作伙伴交流后还是充分看到了这一概念的重要性，认为值得一试。 ”
基于多年经验，周磊博士及其团队很快就确定了将PROTAC三个部分分开合成，最后统一连接的大方向，并形成了模块化的工作流程。仅用了三四周左右的时间，首批PROTAC候选药物分子便交到了合作伙伴手上。
而随着对PROTAC了解的逐渐深入，药明康德PROTAC平台的效率也在稳步提升。一方面，与PROTAC分子连接较多的E3泛素酶主要有四种——VHL、CRBN、MDM2和clAP1 ，其相应的配体合成可以找出一定的规律性。
另一方面，药明康德在复杂条件下的多步合成能力也让研发人员渐渐摸索出一套行之有效的方法。
“通常一个分子的合成在5-7步左右，而PROTAC分子平均在17、18步上下，但我们的合成效率已经可以做到比普通分子还高出30%-50% 。 ”周磊博士说。
广阔空间静待开拓
与传统的小分子药物相比， PROTAC有较为明显的几个优势。
一是用量小。 Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士曾在介绍其治疗前列腺癌的药物ARV-110时透露，在进行单次口服后，肿瘤里的雄激素受体在接下来的7天内都显著减少。有研究认为， PROTAC药物只需要“催化剂”一样大小的量，就能起到足够的效果。
二是PROTAC对配体的亲和力要求不高，这将大大拓宽寻找合适配体的范围。理论上只要能“抓住”靶点蛋白和E3泛素酶的配体，都有进一步发展成药物的可能。
在前述Arvinas的两款PROTAC药物中，针对的靶点主要是雄激素受体和雌激素受体。而除此以外，淋巴瘤领域也已经传来了PROTAC应用的新进展，更有CDK6等过去几年中广受关注的靶点被宣布可通过PROTAC进行降解。
不仅如此，非肿瘤领域的疾病同样具有广阔的想象空间。例如在阿尔茨海默症的治疗中，科学家正在尝试用PROTAC分子处理tau蛋白堆积的问题。
然而，这些新的研究从概念到落地还有许多路要走。如何才能加快这一进程？
一方面，随着PROTAC分子种类的不断增多，需要进一步建立与之相匹配的体内外测试和动物测试的模型与方法；另一方面，如果能从早期筛选的过程中，更快地找到与靶点蛋白相匹配的分子，无疑也将大有裨益。
据药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士介绍，药明康德已经针对PROTAC分子搭建了一个较完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体。尤其是日前全新HitS事业部的成立，将进一步强化DEL等技术在化合物发现上的优势作用，进而帮助合作伙伴找到更多具有良好药效的PROTAC分子。分页标题
杨青博士表示， “我们衷心希望，能与众多合作伙伴一同见证PROTAC等创新技术对人类疾病治疗方式的革新与改进。药明康德将不断提升平台能力和规模，助力更多创新性的好药早日进入市场，为广大病患带去福音。 ”
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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