肿瘤■我们要死多少人才能出一个有效的抗癌药？中国要杀出来一条血路！ |药品|铁拐李|国

本文插图
中国临床肿瘤学会理事长李进教授
李氏金句中国的企业在过去的十年中走了很多的弯路，其中一个最重要的弯路，就是我们总是去拷贝别人的，我们总是跟在别人后面跑。我称之为“爬行主义” 。这是我们中国企业目前遇到的最大的困境。
助力中国抗肿瘤研发：“八仙过海，各显神通”
国家药品监督管理局理应比美国FDA更开放，用制度创新杀出一条血路，引领中国制药创新！
新药临床价值评估——以患者需求为核心，避免过于强调安全性而忽略临床需求。
有一种发现叫国外发现
差异化生存，避免同质化竞争
政府部门、药企和研究者都要有社会责任感
中国制药企业千军万马、狭路相逢、自相残杀、惨不忍睹
“有一种发现叫‘国外发现’”
我们常常津津乐道提起四大发明，但那是一、二千年前的故事，最近一百多年，说起医学领域的某项重大发明，粗略一看，如青霉素由亚历山大·弗莱明发明；阿司匹林由菲利克斯·霍夫曼发现；PD-1/PDL1由詹姆斯·艾利森和京都大学教授本庶佑发现，等等，遗憾的是无一国人。

本文插图
回顾一下抗肿瘤药物发展史，从1941年， Charles Brenton Huggins医生发现荷尔蒙可用于治疗前列腺癌，到2011年首个抑制免疫检查点的药物伊匹单抗获批用于黑色素瘤的治疗，不难看出，都是来自国外。
所以说，有一种发现叫“国外发现” 。
那么，我们该怎么办？
事实上，我们也不是一无是处。中国抗肿瘤新药经历了从无到有，从仿制走向创新的艰难过程。 2014年前，我国医药工业聚焦于原料药、仿制药的生产，甚少有创新药物面世；2014年，我国首个完全自主研发的抗癌新药甲磺酸阿帕替尼上市；2015年自主创新抗肿瘤药物新药西达本胺上市；2018年，以呋喹替尼、特瑞普利单抗代表的自主研发抗肿瘤新药集中发力；2019年，索凡替尼Ⅲ期试验在中国分析中达到终点，提前终止。

本文插图
“自己的事情必须自己做”
我国癌谱具有独特性，我国高发癌种没有得到西方关注，研发需要针对性布局。国外研究主要关注其高发瘤种研发，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌等，而我国高发的瘤种肝癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌等受关注度比较低。
由于癌症谱的差异，中国不能等待跨国药企来解决我国的多发肿瘤问题，而要更多地依靠国内的药物创新；新药研发是人类最为复杂的智力活动之一，也是衡量一个国家综合科技实力和大规模组织社会资源能力的一个重要标志。
因此，自己的问题自己解决，自己的事情自己做！
“要清醒地认识到，我们与国外研发差距仍很大”
受政策指导、临床试验质量把控、主要研究者的管理、药企研发水平和患者招募率等因素限制，我国抗肿瘤药物研发仍面临困境。 CD47抗体在我国批准临床研究的药企约有8家，而近期，国外多家药企相继终止了CD47单抗研究，这就是抄袭的严重后果。
直到昨天还有药企与我联系，说他们刚刚拿到CD47的临床试验批件，希望和我共同做CD47抗体的临床研究。我问他们的CD47和国际上的是否一样，如果一样我没有兴趣，如果完全不同那可以继续讨论。
我国肿瘤新药研究与美国差距还是很大的。中国企业在过去十年一直在跟别人跑，拷贝别人的成果，我认为这是“爬行主义”（采访人员注：指一切迷信外国的，在对中国人自己的物质、文化、思想、科学体系，妄自菲薄不屑一顾的思想意识指导下，认为外国的一切都不能超越和不敢超越。从而导致在一切方面我们只能跟在别人后面走）。 2014-2019年，美国肿瘤临床研究数量已有34647个，而我国仅有5693个；美国FDA批准的肿瘤新药有17个，而我国NMPA批准的肿瘤新药只有5个。分页标题

本文插图
巨大的差距还导致了社会问题。多年前，网上有则报道，有位患者的儿子从网上购买原料药，用天平称量后给母亲治病，这个故事在国内引起巨大反响。我想，看似荒唐的事情，其恰恰是我们中国人的悲哀——为什么我们不能用全世界的新药治疗中国患者？为什么要到网上买原料药治疗？患者说不网购，是等死，网购是找死。找死不一定死，等死是肯定死。这不是个笑话，是大家值得深思的问题。（台下沉默了）
“‘八仙过海，各显神通’ ，而专利药、创新发明才是杀手锏”
为提高我国抗肿瘤药物研发水平，各方需要共同合作，不断改革与优化政策、学会支持并加强临床试验管控、主要研究者敢为人先、药企积极研发、患者踊跃参与、链接AI、引进人才、增加资金投入、提高药物可及性、构建孤儿药激励政策、大数据助力和专利保护等。
助力中国抗肿瘤研发，要发挥“八仙过海，各显神通”的精神。 “铁拐李”是八仙之首，也是我们的“同行” ，因为他拄着拐杖，背了个药葫芦，悬壶济世，治病救人。吕洞宾是最没能耐的，没钱没权，做点好事还要被狗咬（全场笑）。我最佩服铁拐李，铁拐李那个拐杖上挂的就是“药葫芦” ，他卖的是独特的、其他人没有的“专利药” 。因此，如今一定要依靠专利药、创新发明引领我国药企开发抗肿瘤新药。

本文插图
八仙能力虽然大，但是他们有个领导叫“玉皇大帝” ，遇事还是要听领导的。我国新药创新的领导是中国政府、药监局。 2017年，国家药品监督管理局（NMPA）、原国家卫计委陆续出台系列政策法规，对医改政策、药品审评审批政策和仿制药一致性评价产生巨大影响。上帝有打盹的时候，领导也有犯糊涂的时候。今天，药监局终于清醒了，对抗肿瘤新药创新支持的力度前所未有，譬如由审批制转向负责制、优先审批、简化审批程序、快速进入医保等政策——我国创新药的春天终于来了！
“我们要死多少人才能出一个有效的抗癌药？中国应以制度创新杀出一条血路”
事实上，大家都熟知反应停（沙利度胺）事件。作为没有任何副作用的抗妊娠反应药物，沙利度胺曾风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，后来引发大范围的海豹肢症，而美国因为审批严格，没有审批通过，幸免于难，该事件成为医学史上的一大悲剧（全场静默）。
从此，药物研究走上了万里挑一（不太幸福）的道路！
难道我们真的要用如此严格的态度来对待抗肿瘤药物的研发吗？经统计，研发新药需要10年时间，耗资大约10亿元，这是非常困难的过程。前美国FDA局长Gottlieb是我非常敬佩的人，他曾说：“我们要死多少人才能出一个有效的抗癌药？”在他的改革下，美国FDA推出“无缝试验”和动态评估是降低临床阶段药物研发成本和满足人民大众紧急需求的重要举措，他才是改革开放的尖兵。
Marty Morphy教授，如果您有机会遇到Scott的话，请代我问个好，就说中国有个叫李进的医生非常钦佩他，向他致敬。其实，我认为中国NMPA理应比美国FDA更开放，因为我们有制度自信，有文化自信，我们要用制度创新杀出一条血路，引领中国制药创新。
砒霜的故事告诉我们：药物既可以杀人也可以治病
在我国古代故事里，潘金莲用砒霜毒死武大郎，而CSCO副理事长马军教授用砒霜挽救了白血病患者。所以潘金莲是人美心不美，马军教授是人美心也美（全场爆笑、鼓掌）。马军教授用砒霜治病，就是药物创新的实例！也是说明砒霜这样一个毒药都要用来救治肿瘤患者，我们是否一定要用治感冒药的安全标准来衡量抗肿瘤药物，大家好好想一下。分页标题
新药临床价值评估: 雪中送炭？锦上添花？百花齐放？应以患者需求为核心！
我认为新药的临床价值评估应以患者需求为核心，避免过于强调安全性而忽略临床需求。根据临床需求，新药的临床价值可以分为雪中送炭型、锦上添花型和百花齐放型。可以先批准新药用于临床救治患者，再评价其安全性特点，避免过于强调安全性而忽略临床的巨大需求。

本文插图
“P值不是限制临床研究和药物上市的金标准，但应提高研究质量”
临床研究的另一个重要问题是统计学。 2016年，美国统计学会在美国统计学杂志发文， “P值真的那么重要吗？P值该往何处？”例如，两个药物研究，一个研究的药物可以延长病人生存，且有统计学意义；而另一个药物没有统计学意义但同样可以延长病人生存，那么到底这两个药是不是一样有价值？还是第二个药没有价值？这是摆在所有的研究者和药监局评委桌面上的问题。
举个例子， 2018年Idea研究结果出炉，带来很多思考。该研究从严格意义上来说，它是失败的，因为没有达到研究终点。但该研究有1万位患者参与，历经十几年，十几个国家共同参与，最后证明对于低危的结直肠癌患者， 3个月就已经足够完成辅助化疗疗程。虽然有一些专家提出了质疑，但绝大部分国内外专家都为认为这个研究非常有意义，尽管P值未达到统计学差异，但该研究证据还是被纳入美国NCCN和中国CSCO的临床指南。
所以说，我认为统计并不是限制临床限制药品上市的金标准，只能做参考。
创新研究的另一个重要因素就是研究者。对于主要研究者，要加强研究的管理质量，提高研究质量。在整个临床过程中，从病人筛选开始，一直到临床试验完成，都要进行全程质量管理。这是我国临床研究目前还不能跟美国、欧洲临床研究相提并论最重要的原因，就是我国研究的水平和质量还达不到世界先进的水平与质量。
“中国医药企业：要合作共赢，避免同质化与恶性竞争”
目前，我国的医药企业存在严重的同质化问题，未来需要避免同质化竞争、要合作共赢，要解决同质化竞争的前提下来提升产品的优良品质。
当下， NMPA批准的48个PD-1和PD-L1 ，但是全国共有148家企业拥有PD-1、PD-L1专利。很多企业的老总说， “现在如果不说我有PD-1和PD-L1单抗，我都不好意思说我是中国的研发企业” 。
我形容这个现象是：千军万马、狭路相逢、自相残杀、惨不忍睹。
未来我们一定要重视这样的问题，除了企业之外，政府有关部门要肩负起社会责任。不要说你没有这样的权利，而是要有社会责任感。如果把您的工作与祖国的命运，大众的健康和社会使命感、责任感联系在一起的话，我相信，政府部门有关人员会有办法解决中国同质化竞争的焦点问题。要勇敢地对同质化的产品说“不可以！”
“中国抗肿瘤药物研发出路，除了创新还是创新”
在研究药物过程中，有三个非常重要的因素：一是创新程度；二是资金投入；三是临床研究和临床设计的质量。
【创新程度】我国之前批准的创新药分罕有源头上创新的first in class新药。未来，我比较看好，第二代NTRK抑制剂的开发、CD47单抗的差异化创新等大方向。
举个例子，最近两家企业和我介绍了他们的新产品：第一家企业告诉我他家的药物和第一代以及世界上正在研发的第二代不一样，最大的不同就是靶点非常单一，副作用会很低，这才是创新。第二个是双功能单抗研究，发明双功能单抗的科学家非常聪明， PD-L1与41BB二个结合靶点的亲和力相差十倍，而且只有单抗跟肿瘤细胞表面的PD-L1结合， 41BB才起作用。另一个就是CD47单抗，与目前国内外的单抗都不一样，它利用肿瘤与红细胞的CD47结构的不同设计出新的CD47单抗，完全不跟红细胞结合。这是国人的骄傲，希望他们能够成功。分页标题
因此，只有差异性的创新，才是未来我国所有药企的必经之路。
【资金投入】从比例上看，国内研发投入排在前十的药企，其研发投入占营收的比例平均在10% ，亦是低于发达国家20%左右的研发投入比例。
其实我国很多企业不缺钱，且有基金在资助。希望他们把虚拟经济和房地产资金吸引到以生物制药为代表的实体经济上。
我们要关注民生，建设健康中国。
【研究设计】我国创新药企业临床设计能力有限，以目前药企短兵相接的PD-1/PD-L1单抗为例，临床设计多数是在照搬照抄国外药物的设计方案，临床设计方案未出现亮点。
临床设计方面较复杂，通过怎样的创新设计，来帮助企业开发新药呢？
目前，我们中心正在开展39项Ⅰ期临床研究，通过改变过去的常规的做法，用创新的做法来帮助企业。
我跟郭晔主任有点像夫妻搭档，我主外，他主内。科里的事情他说了算。在郭晔主任带领下，我们团队借助“多中心协同智能临床研究系统”把人员标准、作业标准等，全部用该整体机制搭建在平台上。我们希望通过这样的设计，来为广大药企提供最佳的服务。但是问题来了， 2018年9月至2019年9月，我们中心共新开展了39项一期临床研究，其中5项属全球创新研究（中美双报）。如何保质保量完成这些任务？显然依靠现有的百人团队，已经显筋疲力尽。
怎么办？为此，我们进行了“全球人才招聘计划” ，我们招聘了5个特别的“专家” ，就是5个机器人，分别做患者招募（取名“大卫”）、方案设计（珍妮）、安全性分析（安东尼）、数据管理（莎莉）以及疗效评估（特靠谱）。
美国有个特朗普，中国有个特靠谱。
#抗击肺癌#
#415肿瘤防治宣传周#
【肿瘤■我们要死多少人才能出一个有效的抗癌药？中国要杀出来一条血路！】 #健康科普排位赛#