健识局FDA认证“广谱”抗癌药：治愈率达75％？

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北京天坛医院
赵志刚主任药师
北京天坛医院药学部主任、首都医科大学临床药学博士生导师、首都医科大学药学院临床药学系主任、北京市医管局总药师。近五年。主持和参与各级别科研项目30余项，发表SCI34篇，中文文章300余篇。
科室：首都医科大学附属北京天坛医院药学部
专长：西药药物治疗和神经系统用药
北京天坛医院
范婷药师
首都医科大学附属北京天坛医院临床药学室，首都医科大学临床药学专业在读硕士
科室：首都医科大学附属北京天坛医院临床药学室
专长：临床药物治疗与合理用药
一篇名为《重大突破！昨日，美国FDA正式上市“广谱”抗癌药，治愈率高达75%！》的文章刷爆朋友圈，阅读量瞬间超过10w＋.
文中称：
“这是有史以来第一款TRK抑制药物、第一款与肿瘤类型无关的‘广谱’抗癌药，对于肿瘤无法切除，或已经转移的晚期患者有奇效”
“可有效治疗的类型：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种”
“精准抗癌，有效率高达75%！”
“患者不会负担不起，大多数患者的每月自付费用将为20美元或更低。 ”
这一切看起来确实令人振奋，要知道在谈癌色变的今天，出现一款可以“治17种癌症、有效率高达75%” ，且价格还只需每月20美金（约合人民币139元）的神药，简直可以算得上“21世纪最伟大的发明” 。
然而，事实真的是这样吗？我们不妨来深入探究一下！
此药是何方神圣？
通过查阅美国FDA官网和拜耳药业企业官网，此药于2018年11月27日被美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，为首个口服TRK抑制剂。
商品名为Vitrakvi（Larotrectinib）。

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此药被用于治疗无已知耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不好的、现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的、NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。
并且，美国FDA基于该药物治疗肿瘤的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），同时考虑到该药能治疗严重疾病，按照加速流程批准了此适应症，其后续批准可能取决于确证性试验中对于临床获益的验证和描述。
哪些人适用Larotrectinib？

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通过此药的I期成人试验、II期NAVIGATE试验和I/II期儿童SCOUT试验的合并数据（N=55），我们可以看到：
此药的总缓解率（ORR）为75% ， 22%的患者完全缓解， 53%的患者部分缓解，用药一年后， 39%的患者肿瘤没有发生进展，这样的效果对于晚期癌症患者来说，确实令人欣喜！
尽管此药效果不错，但此药是专门针对NTRK基因融合的药物，也就是说只有肿瘤细胞内存在NTRK基因融合产生的突变，此药才能发挥作用，否则无效。
那么这个基因融合发生突变的概率有多少呢？研究数据是这样的：
≤5%：
在中枢神经系统肿瘤（如星形细胞瘤、低级别胶质瘤、恶性胶质瘤）、肺肿瘤（如肺腺癌、大细胞神经内分泌癌）、消化道肿瘤（如结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌）和其他较常见肿瘤（如急性髓性白血病、浸润性乳腺癌、黑色素瘤、成人肉瘤）中，该基因融合发生率低于5%；
5%~25%：
在先天性中胚层肾癌、复发性甲状腺乳头状癌、脑桥胶质瘤、小儿或年轻的软组织肉瘤、胃肠间质瘤中，该基因融合发生率为5%~25%；分页标题
≥75%：
在唾液腺乳腺样分泌癌、婴儿型纤维肉瘤、分泌型乳腺癌中，该基因融合发生率≥75% 。
我们可以看出NTRK基因融合发生率在常见恶性肿瘤，如肺癌、结直肠癌、胆管癌等癌症中通常小于5% ，而在某些罕见的肿瘤中的发生率超过75% 。在美国，每年仅有1500－5000 人患有与NTRK基因融合相关的癌症。
因此，此药虽好，但受益患者其实很少。
如何判断是否可以用药？
能够使用此药的前提是：体内存在NTRK基因融合突变。

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图/ 视觉中国
前面我们已经说到， NTRK基因融合突变在常见肿瘤中的发生率很低，因此，不能简单的通过肿瘤的种类来判断自己是否存在NTRK基因融合突变，唯一且有效的办法只能是通过基因检测！
早在在今年4月11日，基因检测公司Illumina就宣布，将与loxo公司达成战略合作，使用新一代基因测序技术TST 170进行该基因的检测，作为Larotrectinib的伴随诊断，以便为患者提供最合适的治疗方案。
TST 170是一项全面而先进的二代测序技术（NGS），可以检测 170 个与常见实体瘤相关的基因中的点突变、融合、扩增和剪接变异。随着此项技术的不断完善， NTRK基因融合突变的测定将变得更为准确高效。
“总缓解率75%”=“治愈率75%”？
很多***描述此药时，都提到“治愈率高达75%” ，然而治愈率与总缓解率（即有效率）是两个完全不同的概念！
总缓解率=有效率，指的是肿瘤有缩小，或者肿瘤稳定，没有继续生长，且至少持续4周。
而治愈指的是肿瘤完全消失，长期生存， 5 年之内都不复发，也就是说，有效远远达不到治愈的地步！
通过此药的临床试验数据，此药的总缓解率（ORR）为75% ，也就是说75%的NTRK基因融合突变肿瘤患者使用此药后肿瘤有缩小，或者肿瘤稳定，没有继续生长，而非肿瘤完全消失。
实际上，对于晚期癌症，绝大部分还无法做到治愈，千万不要被“治愈率高达75%”所误导。
此药有什么不良反应？
服用此药后不良反应不少，但都不致命。
绝大多数抗肿瘤药物都有相对较高的不良反应发生率，服用此药后，超过20%的患者出现不良反应（无论级别、无论是否与药物相关）：
包括肝功能异常（45%）、贫血（42%）、疲劳（37%）、恶心（29%）、头晕（28%）、咳嗽（26%）、呕吐（26%）、便秘（23%）、腹泻（22%）等。
但未观察到严重威胁患者生命安全的不良反应，没有一例患者因为不良反应而停药。
当然，这个数据仅仅是基于临床试验，更多的数据需要通过上市后临床使用情况来进行获取，目前看来，服用此药的获益远远高于不良反应对人体产生的伤害。
“神药”也会出现耐药性吗？
耐药又称抗药性，是肿瘤细胞对于药物作用的耐受性，当患者出现耐药之后，治疗效果将大打折扣，甚至可能加速疾病的进展。
在此药的临床试验中，我们也可以发现，当用药超过1年，只有39%的患者还有效， 61%的患者出现了耐药。
肿瘤进一步发展，其耐药机制与TRK基因的突变相关。针对其耐药性，第二代TRK靶向药物LOXO-195进行了改良，目前LOXO-195已经被FDA批准正式开展临床试验，且已在部分耐药患者的治疗中取得了较好成效，有望在不久的将来成功上市！
价格是否可以负担得起？
我们都知道，一个新药从化合物的发现、筛选、合成工艺、临床前研究到漫长的四期临床，再通过药品管理部门的审批需要投入大量的人力物力财力，在专利保护期间，这个药物的价格是十分昂贵的。
根据拜耳官方给出的定价，一个成年人一个月的用量，成本为 32800 美元，儿童用药每月起价为 11000 美元，这对于绝大多数家庭来说都是一个天价！分页标题
尽管后续可能通过推进保险、慈善计划等方式，患者需要承担的药价可以降到 20 美元以下。但在这些福利措施出台之前，能承担起这个药物的家庭少之又少。
“首款”与肿瘤类型无关的抗癌药？
此药并非“第一款”与肿瘤类型无关的抗癌药。
早在Larotrectinib上市之前，已有部分药物可以用于治疗各种类型的肿瘤，例如某种抑制剂，其被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、宫颈癌、胃癌、B细胞淋巴瘤等多种癌症的治疗，在临床应用的范围上，远远超过Larotrectinib 。
健识小贴士
此药可以刷爆朋友圈，一方面，是因为当今世界癌症发生率不断增高，人们对于癌症的恐惧心理与日俱增，迫切希望出现一个万能神药可以将所有癌症都消灭。所以，当人们看到“治愈率75%”就开始欢呼雀跃，不假思索地将文章转发至朋友圈，奔走相告。
另一方面，尽管这个药物没有传说中的那么神奇，但是其上市确实给一部分可以用到的患者带来了生存的希望，是医药历史上的一大进步。近年来，基因靶向药物的不断出现，给越来越多患者和家庭带来了希望，更多癌症可以被攻克、
但是新药虽好，合理的宣传也十分重要，千万不要用伪科学、假科普来误导患者。
参考文献：
[1]FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions：https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm
[2]FDA Accepts Larotrectinib New Drug Application and Grants Priority Review:https://ir.loxooncology.com/press-releases/fda-accepts-larotrectinib-new-drug-application-and-grants-priority-review
[3]Drilon A , Laetsch T W , Kummar S , et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(8):731-739.
[4]Cocco E, Scaltriti M,2, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2018,15(12):731-747.
[5]Blake J , Kolakowski G R , Tuch B , et al. The development of LOXO-195, a second generation TRK kinase inhibitor that overcomes acquired resistance to 1st generation inhibitors observed in patients with TRK-fusion cancers[J]. European Journal of Cancer, 2016, 69:S144-S145.
[6]Illumina and Loxo Oncology to Partner on Developing Next-Generation Sequencing-Based Pan-Cancer Companion Diagnostics: https://www.illumina.com/company/news-center/press-releases/2018/2341745.html
[7]KEYTRUDA (pembrolizumab) | Anti–PD-1 Immunotherapy: https://www.keytruda.com/
[8]Torshizi A D , Wang K . Next-generation sequencing in drug development: target identification and genetically stratified clinical trials[J]. Drug Discovery Today, 2018 ， 23(10):1776-1783
编：逗号
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