肺结核挥之不去的梦魇——肺结核的卷土重来结核病|发现|卡介

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引子
看过鲁迅先生的短篇小说《药》的人都不会忘记小说里面那个整日咳嗽不停的可怜孩子华小栓，还有《红楼梦》里弱不禁风的林黛玉，也是终日面色苍白，身体虚弱，着急上火就会有咯血的毛病。这些文学世界里的形象所得的病症恰是那个时代的真实情况。
华小栓和林妹妹得的都是“痨病” ，也就是肺结核。在18、19世纪，人们没有找到治病良方的时候，患上“痨病”就等于被判上了死刑。
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肺结核的历史
结核病是一种由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各个器官，但主要侵犯肺，这就是肺结核的病因。
曾经有很长一段时间，人们普遍认为肺结核最早出现于数千年前，确凿的证据就是埃及和秘鲁的木乃伊。而美国的科学家近日声称，他们从土耳其的一具有50万年历史的人类头骨化石上发现了结核病的痕迹，看来肺结核出现的时间要比我们想象的早得多。
我国古代没有“肺结核”一词，但在一些传世医书中，却不难发现与肺结核症状相似的病名。如《黄帝内经?素问》中所载“传乘” ，其症状有“大骨枯槁，大肉陷下。胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热，脱肉破胭”等。东汉张仲景在《金匮要略》中描述“虚劳”有“手足烦热、盗汗、虚烦不得眠”和“马刀侠癭”等，都与肺结核症状和淋巴结结核相类似。 “传乘”、“虚劳”不一定就是肺结核，但可以肯定的是这些病症里包含有肺结核。

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国外有关结核病的记载也比较早。希腊名医希波克拉底（公元前 460—前377)总结了埃及以往的医学和自己的丰富经验，第一次详细记载了肺结核，而且认为结核病是传染性疾病。罗马时代， Celsus (公元前43—前20)和Plinius (公元23—79)对肺结核作了详细记载，其中提到气候条件、转地疗法、开放疗法等。罗马的Galenus (公元134—201)甚至设计了具体的治疗方法，比如在山腰部干燥地带开设疗养院进行开放治疗、营养治疗等，而且强调了每天的生活细节，包括午饭后要进行不少于两小时的休息等。
西方对结核病病理机制的研究也比较早。 17世纪时，荷兰医学家弗兰西斯?希尔维斯（Franciscus Sylvius ， 1614—1670)观察到肺结核患者产生结节的现象，并记载了肺、淋巴结、骨中液化的干酪样小块状物。英国的理查德?莫顿（Richard.Morton ， 1653—1693)在其所著《结核病学》中提出了结节是肺结核的必然产物，在较大空洞附近可见小结节，结节源于血液，从而形成溃疡等。
19世纪，结核病在欧洲和北美大肆流行，贫困人群尤其是病魔青睐的对象。肺结核的肆虐堪比历史上的“黑死病” ，被人们称作“白色鼠疫” 。当时许多著名的人物都因结核病而去世，包括雪莱、席勒、勃朗宁、梭罗和勃朗特姐妹等。结核病的流行甚至直接影响了诗人和艺术家的思想——淑女们常被描写为纤弱、无声气的，极容易昏倒而且有阵发性咳嗽。我国的文学家鲁迅和郁达夫，也是因患肺结核而逝世的。
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病原体的发现
在西方，人们也是很早就了解到了肺结核的传染性。意大利的 Fracastoro (1483—1538)在其论文《接触传染病及其治疗》中提到，健康者与肺结核病人一起居住可能会被传染，而且这种传染长期存在，即使两年后接触病人的衣物仍有可能被传染。
1751年，西班牙国王弗迪南德六世出台了《结核病预防法》，规定一旦发现结核病人就要立即上报，并烧掉病人接触过的任何东西。 1753年佛罗伦萨也出台法令，规定结核病人使用的衣物和家具都要烧掉，以达到消毒的目的。
到了18世纪，在细菌学发展的基础上，许多科学家提出了肺结核病原体的问题。 1720年，意大利的马丁医生（K. Marten)发表了有关论文提出肺结核可能是由眼睛看不到的微生物引起的。 1843年法国科学家Klenke最早进行了动物实验。他在家兔耳静脉注人肺结核痰标本，经过一段时间观察，在肺、肝内发现结核结节。这次实验虽然取得了成功，但由于只做了一只家兔而未被重视。分页标题
受Klenke的启发，法国科学家Villemin重复了Klenke的实验。 3个半月后，他在家兔的腹腔发现小黄点，肺内也发现结核病变。其用病人痰标本进行的一系列的动物实验均获得成功，证明了病人的痰中存在着结核病病原体，也意味着从科学的角度证明了结核病是传染病。

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但当时法国主流学术界并不认同这一结果。 Villemin的报告虽然在法国遭到了冷遇，但却引起了英国政府的关注。他们派遣专门人员到法国向Villemin取经，回国后重新用豚鼠做了实验，结果验证了Villemin报告的可信性。
1879年科恩海姆再次证明了 Villemin实验的正确性，于是结核病首次被科学地证明为传染病。
与此同时，德国医学家罗伯特?科赫开始了寻找肺结核病原体的实验。他在科恩海姆的理论基础上，把从肺结核病人的病变结节里取出的病菌注射到了实验动物体内，经过感染后取得样品经过长时间的细致观察，最终科赫在271号试验品中找到了一种细长略带弯曲的病菌。
虽然取得了初步的成功，但科赫仍不满足。他想要进一步验证这个发现，便着手开始培养离体样本。经过4个星期的培养后，当科赫把从培养基上取得的菌样放在显微镜下观察时，终于再次看到了那种细细的略带弯曲的病菌。然而科赫还不满足，为了进一步取得精确的结果，他再一次进行了活体动物实验。他把含有病原菌的液体注人喷雾器里，然后喷洒到关在笼子里的动物身上。结果，实验动物很快就得了肺结核。这就证明，那种细细的略带弯曲的病菌就是肺结核的病原菌，即结核杆菌。
1882年3月24日，科赫公布了自己的研究成果，并进一步将结核杆菌分为人型、牛型、鸟型和鼠型4种，其中人型菌是人类结核病的主要病原体。
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卡介苗研制成功
在长期的医学研究中，科赫在发现病原菌方面总结出了一套严密的“科赫三原则” ，即第一步要求在所有患者身上发现这种病菌，但健康人身上没有；第二步是从患者身上分离出这种病菌，并使其在实验室的培养皿内繁殖；第三步是用培养皿中的病菌使实验动物患上与人同样的疾病；最后一步要求从患病的实验动物身上分离出病菌，并证明这种病菌能在培养皿中发育。
1890年8月4日，德国细菌学家科赫在柏林召开的第十届世界医学会上宣布他已发现了治疗结核病的新药——结核菌素。这一发现再次引起了医学界的震动。因为当时肺结核就是死亡的代名词，而结核菌素的发明则结束了结核病无药可治的局面。
结核菌素是将培养好的结核菌加热杀死，然后用滤纸将死的菌体滤去，再将滤液蒸发至原量的1/10 ，这就称为浓结核菌素，它的主要成分是结核菌中的结核蛋白。现在结核菌素主要用于结核病的诊断。如果结核菌素实验呈现阴性，那么就需要接种结核病疫苗——卡介苗。
卡介苗是由两位法国科学家卡尔梅特（Calmette)和介朗 (Guerin)共同研制而成。自从1901年德国兽医诺卡德（Nocard)从牛奶中分离出一株牛型结核杆菌后，卡尔梅特和介朗就开始了结核病疫苗的研制。据说他们从玉米种植上得到了启发，从而认识到随着菌苗一代代的繁殖，其毒性会逐渐减弱以至消失。
1907年，他们公布了自己的研究结果。在论文中他们论述了自己的发现：如果将结核菌苗繁殖到第15代，菌苗的毒性已经很弱，即使注射100毫克到豚鼠的体内，也无法使其发病。到第33代时，即使向牛犊注射大量的活菌，也无法使其发病。而且似乎牛的体内产生了抗体，如果隔一段时间再向该牛犊体内注射毒性结核菌，牛犊也不会得病；而其他未曾注射过毒性减弱菌苗的牛犊还是像往常一样死去。据此，他们声称已失去毒力之结核活菌能在牛犊身上产生免疫抗体。分页标题
其实这项工作他们进行了 13年之久。 1920年两人又发表一篇论文，说明该菌在培养基中繁殖到230余代后，对任何动物如豚鼠、家兔、牛、马、羊及猴等，均不能使其致病，但能产生免疫力。至此，结核疫苗研制成功。为纪念卡介两氏的功绩，故称该菌为卡介苗 (Bacillus Calmette Guerin ，BCG) 。
自动物实验成功后，卡介苗很快就被应用到了临床上。 1921年7月起，一位母亲因结核病而去世的婴儿成了卡介苗的第一位服用者。
在随后的观察中，该婴儿生理状况正常，没有感染肺结核的迹象。从此之后，卡介苗就被广泛地应用到结核病的预防上。到1930年时欧洲总共有超过21万名婴儿口服卡介苗防疫。
就在人们群情激昂地去接种卡介苗的时候，一件意外的事情发生了。在德国吕伯克市的一家托儿所里，有249名幼儿口服了卡介苗，当时情况正常。但几个月以后，其中竟然有73人因全身结核病而死亡。事情发生后，引起了公众极大的恐慌。经过当局组织科学家对事件进行认真调查后发现，在死者的身体组织里和剩余的卡介苗中，发现了相同的毒性结核菌。经多方面证实，这株“毒苗”是卡介苗制造所里保存的一个结核菌样品，可能是工作人员的失误，误将此毒性菌苗混入了卡介苗当中，从而引发了悲剧。
澄清事实后，尽管还有许多人对卡介苗敬而远之，但多年来的临床实践证明，真正的卡介苗是预防肺结核的有效疫苗，接种过卡介苗的新生儿和婴幼儿的结核发病率，比没有接种过的同龄人群结核病发病率减少80% ，其保护作用可维持6~10年。迄今为止，全世界已经有亿万人接种了卡介苗。
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卷土重来和新的挑战
长期以来，人们就注意到结核菌在土壤里能被快速地杀死。于是，有的科学家就尝试从土壤中提取相关的微生物进行研究。 1939年至1943年间，美国罗格斯大学教授赛尔曼?瓦克斯曼（Selman A. Waksman)和他的博士生阿尔伯特?萨兹（Albert Schatz)等人在医药巨头默克公司的资助下，开始了从土壤微生物中提取抗生素的研究。
1943年10月，萨兹终于发现了一种新的抗生素，即从灰色链丝菌中提取出的链霉素。经过一番验证后，萨兹发现链霉素能有效地杀死结核杆菌并对人体无毒害作用。于是，一些诊所的医生开始尝试使用链霉素治疗肺结核病人，结果取得了非常显著的疗效。 1944年，美国和英国开始大规模的临床试验，证实链霉素对肺结核的治疗效果非常好。它随后也被证实对鼠疫、霍乱、伤寒等多种传染病也有效。 1946年2月22日，瓦尔克曼正式宣布了链霉素的发现。从此，人类开始了战胜肺结核的新纪元。
20世纪50年代以来，异烟肼、利福平、乙胺丁醇等特效药物的相继合成，更令全球肺结核患者的人数大幅减少。其中异烟肼的问世使得化学预防成为现实。这样，卡介苗、链霉素以及化学预防相结合，是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利，一度使得肺结核无容身之处。美国科学家甚至宣称要在20世纪末彻底消灭肺结核。
于是，肺结核逐渐淡出了人们的视野，以至于许多国家在很长一段时间内都没有制定专门的肺结核防范政策。人们忽视了一个事实，虽然直接患有结核病的人确实减少了，但可以导致肺结核的其他疾病却日益泛滥。如艾滋病患者因为免疫功能的丧失，感染肺结核的几率为正常人的30倍，大部分艾滋病患者都是死于肺结核。随着艾滋病的日益蔓延，肺结核也就死灰复燃了。而且，随着时间的推移，一些结核菌产生了抗药性，在一定程度上增加了防治结核病的难度。
就在20世纪90年代，一度沉寂的肺结核宛若幽灵复活，又一次在全世界范围内猖獗起来。仅1995年一年，全世界就有300万人死于肺结核，是该病死亡人数最多的一年，大大超过了肺结核流行的1900年。据世界卫生组织（WHO) 2007年发布的相关数据，全球共有927万结核发病病例，其中亚洲占55% ，非洲占31% ，是肺结核的重灾区。 2007年病例数排名前五位的国家是印度（200万）、中国 (130万）、印度尼西亚（53万）、尼日利亚（46万）和南非（46万）。分页标题
因此， WHO建议各国采用控制结核战略，根据全球的现有状况，以达到降低结核病负担的目的。此战略的主要内容包括扩展和加强高质量的DOTS规划；处理结核病/艾滋病、耐多药结核问题，满足贫困和脆弱人群的需求等，并特别强调加强公共卫生系统的建设；并计划到2015年时，结核病患病率和病死率比1990年水平减少一半。
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我国肺结核防治情况
中华人民共和国成立之前，中国人被外国列强蔑称为“东亚病夫” ，这种侮辱性的称号倒也不是凭空得来。因为当时中国地区肺结核蔓延严重，而且由于政府不能组织有效的防控，造成患者病死率极高， “痨病”（肺结核）一度成了死亡代名词。
20世纪30年代，北京协和医院组建了北平市第一卫生事务所，并下设防痨门诊部。我国肺结核防治事业的先驱裘祖源先生当时就在卫生所任职，并实际主持了防痨门诊的工作。这是结核病在我国第一次与公共卫生工作联系起来。
裘祖源参考国际经验，遵循着“医疗服务要适应社会实际”和“对传染病要抓流行规律和传染源管理”等公共卫生的原则，结合我国实际情况，开始探索肺结核的防治之道。
由于肺结核是恶性传染病，当时的医院对肺结核病人的态度普遍是“求医给治，不求不管” 。裘祖源从公共卫生的大局出发，主动联系已经发现肺结核的患者，向他们宣传肺结核早诊断、早治愈的道理，并动员、教育那些与病人密切接触过的人员也要进行X线肺部健康检查。如果病人没有主动前来，裘祖源就去信、去人催促。
经过两年的调查，裘祖源主持下的卫生所共检查21 000多人，明确了20世纪30年代北平和河北省定县一带的结核病疫情。其中， 15岁的儿童结核感染率高达80%以上；大学生的患病率在5%以上；疫情最高的是理发业从业人员，患病率为19.2%~27.3%；农村居民的感染率和患病率远低于城镇居民。这一系列数据首次为我国分析、比较结核病疫情变化提供了基线资料。
中华人民共和国成立后，裘祖源继续领导我国的肺结核防治事业。 1951年1月中国防痨协会由上海迁到北京，裘祖源被委以总干事的重任。他协助卫生部组织拟定了结核病防治工作条例和全国卡介苗接种方案，为我国防痨工作奠定了良好的基础；并且受命组织了多期学习班、研讨会，积极大力地宣传肺结核防治知识，并培养了大批的专门人才。
60年来，在政府的重视和裘祖源等老一辈专家的努力下，我国的肺结核防治事业取得了明显进展。我国于1979年、1984年、1985年、1990年、2000年和2010年共进行了五次全国肺结核病流行病学抽样调查，掌握了我国结核病流行状况好趋势。
2000年全国肺结核病流行病学调查结果显示，全国活动性肺结核患病率为367/10万，涂阳肺结核患病率为122/10万，细菌培养阳性（以下简称菌阳）肺结核患病率为160/10万。估算全国有活动性肺结核 450万例，其中涂阳肺结核患者150万例，菌阳肺结核患者200万例。
2011年3月21日，卫生部公布了最新的肺结核流行病学调查结果。与2000年相比，全国肺结核患病率继续呈现下降趋势，防治工作取得显著效果。 15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万，其中传染性肺结核患病率下降尤为明显，由2000年的169/10万下降到66/10万， 10年降幅约为61% ，年递降率约为9% 。
这一成绩的取得是和我国政府的高度重视和大力支持分不开的。自《全国结核病防治规划（2001 —2010年）》颁布以来，中央财政结核病防治专项经费从2001年的4 000万元逐渐增加到2010年的5.6亿元左右，地方财政投人从2001年的7 250万元增加到2010年的4亿元左右。十年间，我国先后出台了一系列肺结核免费诊治和防治激励政策，保证了患者发现和治疗管理工作质量。 2005年以来，全国以县为单位的现代结核病控制策略覆盖率始终保持在100% 。 2001—2010年，全国共发现和治疗肺结核患者828万例。其中，传染性肺结核患者450万例，传染性肺结核患者治愈率达到90%以上。分页标题
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尾声
虽然我国的肺结核防治事业取得了很大的成绩，但在历次肺结核普查当中，专家们还是发现了不少问题。比如地区差异显著，城市患病率高于农村，西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍。此外还有部分肺结核患者规则服药率仅为59% ，致使耐多药率高达6.8% 。而且公众对于有关的肺结核防治知识了解不多，知晓率仅为57% 。
【肺结核挥之不去的梦魇——肺结核的卷土重来】钟南山院士曾经指出，全国肺结核患者450万例，但病菌携带者高达5.5亿，而这些带菌者则有10%的几率会发病。所以我国目前的肺结核防控任务依然很重，防治工作仍面临诸多挑战。