癌症肿瘤|张涛教授：胰腺癌药物治疗盘点丨CSCO 2020 |

写在前面
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，作为仅次于肺癌和结直肠癌的第三大癌症死亡原因，近年来其发病率及病死率呈现出逐渐升高的趋势。
胰腺癌具有侵袭性高，进展迅速的特点，胰腺癌转移性和局部性的中位生存期分别为 6 个月和 9 个月，即便是可切除的胰腺癌中位生存期也没有超过一年半。
在我们国家，胰腺癌以「三高三低」为主要特征。「三高」分别为发病率增高，死亡率高，复发转移率高。「三低」为早期诊断率低，手术切除率低， 5 年生存率低（约 7%）。
在胰腺癌的治疗中虽然以手术治疗为主，但是药物治疗也占据非常重要的地位，在 9 月 23 日的 2020 年 CSCO 学术年会上，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授针对胰腺癌的药物治疗进行了盘点。

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化学疗法
化疗在胰腺癌治疗中非常重要，在早期、局部晚期等各个阶段，化疗都能发挥重要作用。
目前临床上常规化学疗法包括：
吉西他滨单药疗法，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇， FOLFIRINOX 方案（奥沙利铂+伊立替康 +5-Fu/LV）等，脂质体伊立替康适用于氟尿嘧啶和亚叶酸合用用于治疗已经使用吉西他滨化疗不佳的晚期胰腺癌患者（二线疗法）。在今年的一项使用真实世界数据，回顾性评估吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案用于一线治疗老年性转移性胰腺癌，将剂量调整为每周期两次用药，结果显示无论中位治疗时间还是中位生存时间，调整剂量组都不如传统剂量组，提示剂量强度对于转移性胰腺癌可能非常重要。一项 7 家西班牙医院一线治疗转移性胰腺癌，使用 FOLFIRINOX 或 GNP 的回顾性分析结论显示，单药与双药的疗效相当，大于 70 岁的老年患者中位 OS 相对较低。而对于伴腹膜转移的胰腺癌患者，一项吉西他滨+白蛋白紫杉醇静脉给药联合紫杉醇腹腔灌注治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究，使患者一年生存率达 52.2% ，显示出良好的临床疗效和可接受的耐受性。 NAPOLI-1 研究是一项比较伊立替康脂质体、5FU/LV 以及两者联用在二线转移性胰腺癌中的疗效的Ⅲ期临床研究。今年公布的亚洲人群生存数据，显示联合治疗有更明显的生存获益。韩国真实世界研究对比 FOLFIRINOX 和伊立替康脂质体+5FU/LV 用于一线吉西他滨治疗失败的患者，提示两种方案疗效相当，且均安全可耐受，但在大于 70 岁的患者中后者显著优于三药 FOLFIRINOX 方案。
总的来说，目前胰腺癌有效的化疗药物有限，患者总生存不超过 1 年，虽然针对晚期胰腺癌患者的药物探索也不断展开，但进展较为缓慢，新药研发困难，目前研究主要集中在人群优化和全程管理上。
靶向治疗
胰腺癌的靶向治疗主要集中在 PRIME 信号通路， DNA 的损伤修复、突变、代谢以及免疫。在 2017 年发表的 53 项全球重大靶向药物治疗胰腺癌的临床试验中，除厄洛替尼外均以失败告终，可见靶向治疗研究的步履维艰。
「Know your tumor」项目收集了 616 个胰腺癌标本，对 96% 的患者进行了全基因组测序，虽然仅有 3% 的患者具有高的可操作性的基因突变，但这也是胰腺癌治疗的重大进步。

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图源：张涛教授会议课件
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KRAS 突变
超过 90% 的胰腺癌患者存在 KRAS 突变，但由于缺乏靶向 KRAS 的有效药物，下游主要信号转导通路 PI3K/PDK1/AKT 和 RAF/MEK/ERK 成为关注点。
其中，一项吉西他滨联合第二代 MEK 抑制剂 Cobimetinib 治疗 KRAS G12 突变患者的单臂研究中， MEK 抑制剂联合化疗显示出一定活性。分页标题
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PARP 抑制剂
著名的 POLO 研究是胰腺癌中首个经生物标志物筛选的随机研究（奥拉帕利作为 BRCA 突变的转移性胰腺癌一线含铂化疗后的维持治疗Ⅲ期研究）提示，与安慰剂对比，奥拉帕利维持治疗能够改善 PFS（7.4 vs 3.8 个月），且不受年龄影响。
一项维拉帕利联合 mFOLFOX6 的Ⅰ/Ⅱ期单臂研究中，该联合显示出良好活性，且有家族史的患者、HR-DDR 入编且铂治疗未进展的患者获益更明显。
但是另一项维拉帕利联合吉西他滨和顺铂对比不联合维拉帕利的Ⅱ期研究显示，联合治疗对比单纯化疗生存无改善。

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图源：张涛教授会议课件
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NTRK 融合突变
NTRK 见于＜1% 的胰腺癌中，基于 STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001 的三项研究结果：TRK 抑制剂恩曲替尼用于 54 例实体瘤患者，有效率为 57.4% 。
NAVIGATE 研究中，拉罗替尼用于 55 例 NTRK 融合患者缓解率达到 75% ，其中包括 1 例胰腺癌达 PR 。
NCCN 已经将 TRK 抑制剂作为推荐使用于晚期胰腺癌适用患者。胰腺癌少见突变的检测愈显重要，可能会给患者带去新的治疗机会。
另外，新的靶向细胞外基质，透明质酸抑制剂 PEGPH20 联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨，虽然在三期临床试验之前展现了巨大的潜力，但在具体实验之中，结果提示联合失败，两组生存无差异且联合组副反应更大。
目前少见突变靶点的研究仍在进行中， FDA 已经授予 Zenocutuzumab、SM-88 治疗胰腺癌的孤儿药地位。
免疫治疗
免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤患者的新型治疗方法。胰腺癌对免疫治疗的耐药性受多因素影响，胰腺癌通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）（1mt/Mb），高 TMB 通常与免疫治疗的高应答率相关， dMMR 肿瘤的特征之一是 TMB 非常高，而胰腺癌中 dMMR 发生率小于 1% 。
MSH-H/dMMR 胰腺癌患者可以从帕博利珠单抗中获益。在一项前瞻性 2 期研究中，纳入总体 ORR 为 53% 的 12 种瘤，共 86 例具有高度微卫星不稳定的实体瘤患者种， 8 例胰腺癌的 ORR 值到达了 62% 。
在多项初步尝试后， PD-1 抗体单药治疗、CTLA4 抗体单药治疗均宣告失败，但是一例 CTLA4 受试者产生了延迟性的肿瘤缩退反应，提示 CTLA4 抗体单药治疗值得进一步探索。
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免疫+化疗
与化疗联用：Nivo 联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨治疗局部晚期/转移性胰腺癌的Ⅰ期研究，提示联合治疗未明显改善生存，且 PD-L1 表达水平对 PFS 和 OS 没有影响。
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免疫+免疫
Ipilimuma 联合 Nivo 治疗 MSS 型 DNA 损伤修复突变胰腺癌，初显疗效。

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图源：张涛教授会议课件
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免疫+新靶点
CXCL12 抑制剂 NOX-A12 联合派姆单抗在 MSS 型转移性结直肠癌或胰腺癌中的 1/2 期研究结果显示免疫＋新靶点对难治性患者有一定应用前景。

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图源：张涛教授会议课件
写在最后胰腺癌患者的发病率和死亡率在逐年上升，晚期患者预后较差。晚期胰腺癌的治疗以化疗为主，化疗药物选择有限，患者的总生存不超过 1 年。对一些可操作突变的胰腺癌，如生殖系 BRCA1/2 突变和 NTRK 融合突变，靶向药物显示出应用前景，但突变发生率低，获益人群有限。免疫检查点抑制剂单药治疗在晚期胰腺癌中几乎没有疗效；dMMR/MSI-H 的晚期胰腺癌可能获益；免疫联合治疗初显活性，更多研究正在进行。分页标题
胰腺癌药物治疗未来必定为精准医学，未来的研究目标就在于深入了解胰腺癌的肿瘤和基质特征，探索胰腺癌耐药机制，寻找有效的生物预测指标，尝试不同治疗的组合，开发新的治疗药物。

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张涛：教授，主任医师，博士生导师
【癌症肿瘤|张涛教授：胰腺癌药物治疗盘点丨CSCO 2020】擅长结直肠癌、胃癌及胰腺癌的综合治疗及个体化治疗，基础研究致力于肿瘤转移、肿瘤干细胞及肿瘤生物治疗等方面；以第一作者或通讯作者在国际权威杂志《Oncogene》《ACS Appl Mater Inter》《Oncologist》《Cancer Res》《Int J Cancer》《Blood》《J Immunother》等发表SCI论文50余篇，主持多项国家重大专项、国家自然科学基金和省部级课题。