研究|NEJM|支气管扩张症治疗新希望：抑制中性粒细胞弹性蛋白酶生成的抗炎药治疗|患者|粒细胞

支气管扩张症（简称支扩）是呼吸系统常见的慢性炎症性疾病，然而研究者对支扩的关注度远不及慢阻肺、哮喘等其他慢性气道疾病。目前国内尚未形成规范的支扩诊治指南，相关的循证医学证据也相对匮乏。
支扩患者常有急性加重，这被认为与中性粒细胞炎症有关。支扩患者痰中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（包括中性粒细胞弹性蛋白酶）的活性和数量在基线时增加，在加重期进一步增加。 2020年9月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表的一项临床研究探索了一种口服二肽基肽酶1（DPP-1）可逆抑制剂brensocatib治疗支扩的安全性和有效性。研究显示，与安慰剂相比， brensocatib可显著降低痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性，并改善了临床结局。
我们邀请了呼吸疾病国家重点实验室关伟杰教授团队和郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科高永华教授共同解读这项研究。 WILLOW研究全文翻译即将在NEJM医学前沿官网、微信小程序和APP发布。
高永华?# ，黄妍?# ，关伟杰?*
?郑州大学第一附属医院呼吸与危重症监护科；?呼吸疾病国家重点实验室，呼吸疾病国家临床研究中心，广州呼吸健康研究院，广州医科大学附属第一医院
【研究|NEJM|支气管扩张症治疗新希望：抑制中性粒细胞弹性蛋白酶生成的抗炎药】#共同第一作者；*通讯作者
支气管扩张症（简称支扩）是一种常见的、以中性粒细胞性炎症为主的慢性气道炎症性疾病[1] 。患者的主要表现为慢性咳嗽、咳痰（部分患者咯大量脓痰）及反复急性加重。频繁的急性加重损害了患者的生活质量，加速肺功能的下降并增加了死亡风险[2] 。 “粘液纤毛清除障碍?气道细菌定植?中性粒细胞气道炎症?气道结构破坏”构成的恶性循环是支扩主要的病理生理机制[3] ，这一经典学说是制定支扩的临床治疗策略的决策点。目前支扩的主要治疗策略包括：气道清理治疗（基础治疗）、抗感染治疗（长期吸入抗生素和长期口服大环内酯类药物）及粘液活化药物治疗等[4] 。遗憾的是，既往一直缺乏直接针对抑制中性粒细胞气道炎症的治疗策略。
令人欣喜的是，《新英格兰医学杂志》2020年9月7日刊登的一项2期随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示通过药物抑制中性粒细胞气道炎症可有效改善患者临床结局[5] 。这项名为WILLOW的研究旨在评估brensocatib在成人支扩患者中的安全性和有效性，其主要终点是随机入组后治疗24周内至首次急性加重的时间。 brensocatib是一种新型、可逆、口服小分子二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂， DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶生成（如中性粒细胞弹性蛋白酶）， brensocatib通过抑制DPP1的活性，降低气道中性粒细胞弹性蛋白酶的水平和中性粒细胞胞外杀菌网络的形成[6,7] 。
研究结果显示，与安慰剂相比，两种剂量（10 mg和25 mg）的brensocatib均显著延长了患者从随机入组到首次支扩急性加重的时间（10 mg组P=0.03；25 mg组P=0.04）；10 mg组与安慰剂组相比，支扩急性加重的风险降低了42%（HR ， 0.58；P=0.03），而25 mg组与安慰剂组相比，支扩急性加重的风险则降低了38%（HR ， 0.62；P=0.046）。与安慰剂相比， 10 mg的brensocatib显著降低了支扩急性加重的频率， 10 mg组和25 mg组支扩急性加重频率分别降低了36%（P=0.04）和25%（P=0.17）。从基线期至治疗结束，与安慰剂相比，两种剂量brensocatib均显著降低了痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶的活性（10 mg组P=0.034 ， 25 mg组P=0.021）。 brensocatib的耐受性良好，最常见的不良反应是咳嗽、头痛、痰量增加、呼吸困难、支气管扩张感染性加重和腹泻。安慰剂组、brensocatib 10 mg组、25 mg组导致停药的不良事件发生率分别为11%、7%和7% 。

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意向治疗人群中，至第一次加重时间（A）和无、一次或更多加重的患者比例（B）（来源：DOI: 10.1056/NEJMoa2021713）
该研究的发表，对于支扩临床研究领域的发展，具有里程碑式的意义。
首先， WILLOW研究的阳性结果有望增加支扩治疗选择，增进支扩领域国际合作。中性粒细胞性气道炎症是支扩的主要炎症类型，其相关的蛋白酶——中性粒细胞弹性蛋白酶在支扩患者气道中活性水平明显增高，并在急性加重期进一步升高，而且与患者今后的急性加重风险和肺功能下降速率明显正相关[6] 。然而，目前国内外均缺乏针对抑制中性粒细胞性气道炎症的靶向药物。 brensocatib不仅可能填补支扩靶向药物治疗空白，甚至有望被扩展应用于其他中性粒细胞性炎症相关疾病，例如中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）、合并细菌感染的新冠肺炎、社区获得性/医院获得性肺炎等。同时， WILLOW研究共包括14个国家的116个研究单位，为未来更加有效进行国际合作进行了有意义的探索，也成为为新时代支扩研究领域国际合作的经典研究。
其次，这是《新英格兰医学杂志》建刊200余年以来首次发表的支扩药物研究论著。众所周知，支扩是仅次于哮喘和慢阻肺的第三大气道疾病，然而受各种复杂的历史原因影响，该病在国内外一直均未引起应有的重视。在近十余年来，支扩重新引起了学者的研究兴趣，国外相继建立了支扩临床数据库，欧洲EMBARC研究建立了约1.4万名支扩患者随访数据库，并在过去十年极大地推动了支扩的临床诊治证据发展，成为呼吸领域临床合作研究的典范[7] 。 brensocatib 2期临床试验的成功将有助于提高呼吸科学界以及公众对支扩的认知和重视程度，提升支扩研究者开展更多高质量临床研究的信心，吸引更多优秀的科学家和临床医生加入支扩研究队伍，最终推动该疾病的诊疗进展，使患者获益。
第三， WILLOW研究的成功将促进我国支扩临床研究队伍的建设。我国在广州医科大学附属第一医院钟南山院士和中国医学科学院北京协和医科大学王辰院士的牵头下，于2020年初建立了“支扩诊疗联盟”（主任委员，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授、深圳市人民医院陈荣昌教授；副主任委员，上海市肺科医院徐金富教授、上海中山医院宋元林教授、广州呼吸健康研究院关伟杰教授）。该联盟的成立能够集中全国学术力量，提升我国支扩诊疗能力。
综上， WILLOW研究，直接靶向中性粒细胞气道炎症，可减少支扩患者的急性加重风险并延长至首次急性加重出现的时间，也为支扩治疗打开了一扇大门。尽管如此，我们仍需要大规模3期临床试验以提供更多证据，进一步评估目标人群的治疗效果和安全性。该药物的3期临床试验预期在今年下半年启动，也期待我国学者尽快协同努力，为推动支扩诊治做出中国贡献，发出来自于中国的好声音。
作者介绍

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高永华，博士，郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，硕士生导师，英国邓迪大学博士后， 2020年获欧洲呼吸病学会“青年科学家奖” ，专注支气管扩张相关研究。近6年以（共同）第一作者和通讯作者在Am J Respir Crit Care Med、Eur Respir J、CHEST等杂志发表30余篇SCI文章，引用次数>700次，其中发表的4篇论文先后被欧洲呼吸病会支气管扩张指南、英国呼吸病学会支气管扩张指南、西班牙支气管扩张指南正面引用。先后主持国家自然科学基金青年基金和呼吸病疾病国家重点实验室开放基金各一项，担任Lancet Infect Dis、Eur Respir J、Emerging Microbes & Infections等10余杂志审稿人。

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黄妍，医学博士，广州医科大学呼吸内科学。先后师从呼吸领域专家关伟杰教授、钟南山院士。主要研究领域为支气管扩张等慢性气道疾病。近3年作为第一/共同第一作者，在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis、Expert Opin Investig Drugs等杂志发表多篇SCI论文。

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关伟杰，广州医科大学副研究员，博士生导师，青年珠江学者，广州呼吸健康研究院院长助理，呼吸疾病国家重点实验室主要研究者。近6年作为通讯、第一、共同第一作者在New Engl J Med、Lancet、Lancet Respir Med、Lancet Oncol、JAMA Intern Med等杂志上发表近90篇SCI文章。主持两项全国多中心临床试验，国自然面上基金，一项国家科技部新药创制重大专项项目，担任世界卫生组织全球多国协作重大课题子课题负责人；获2016年中华医学会呼吸分会高影响力xzczxc论文奖、2018年Eur Respir J最佳同行评审奖；担任Eur Respir J等杂志编委或副主编；担任中国支气管扩张临床诊治与研究联盟副主席， 2020年第四届全球支扩与非结核分枝杆菌大会组委会委员。
参考文献
1 Chalmers JD, Chang AB, Chotirmall, et al. Bronchiectasis. Nat Rev Dis Primers 2018;4:45.
2 Chalmers JD, Aliberti S, Filonenko A, et al. Characterization of the “frequent exacerbator phenotype” in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:1410-20.
3 Flume PA, Chalmers JD, Olivier KN. Advances in bronchiectasis: endotyping, genetics, microbiome, and disease heterogeneity. Lancet 2018;392:880-90.
4 Polverion E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J 2017;50:1700629.
5 Chalmers JD, Haworth CS, Metersky ML, et al. Phase 2 trial of the DPP-1 inhibitor brensocatib in bronchiectasis. N Engl J Med 2020 Sep 7. doi: 10.1056/NEJMoa2021713 [Epub ahead of print].
6 Gardiner P, Wikell C, Clifton S, et al. Neutrophil maturation rate determines the effects of dipeptidyl peptidase 1 inhibition on neutrophil serine protease activity. Br J Pharmacol 2016;173:2390-2401.
7 Palmér R, M?enp?? J, Jauhiainen A, et al. Dipeptidyl peptidase 1 inhibitor AZD7986 induces a sustained, exposure-dependent reduction in neutrophil elastase activity in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2018;104:1155-64.
8 Chalmers JD, Moffitt KL, Suarez-Cuartin G, et al. Neutrophil elastase activity is associated with exacerbation and lung function decline in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1384-93.
9 Aliberti S, Polverino E, Chalmers JD, et al. The European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration (EMBARC) ERS Clinical Research Collaboration. Eur Respir J 2018;52:1802074.
本文转载自“NEJM”医学前沿，感谢关伟杰教授团队、高永华教授团队及NEJM医学前沿授权转载