医脉通心内科频道|警惕！这些药物可能引起QT间期延长

【医脉通心内科频道|警惕！这些药物可能引起QT间期延长｜临床“药”点】

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心电图的QT间期代表心室除极和复极的全过程所需的时间。 QT间期延长是常见的心律失常之一，除心脏疾病以外，还常为药物不良反应的表现。由于基础疾病重和联合用药多， QT间期延长在ICU住院患者中的发生率可高达24% 。
作者：蓝鲸晓虎本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

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QT间期示意图校正QT（QTc）间期延长是指男性QTc间期超过440ms ，女性超过460ms ， QTc间期>500ms可能导致尖端扭转型室性心动过速（TdP），最终转为室颤或导致猝死。 QT/QTc间期延长时可有头晕、晕厥、心悸、呼吸困难等非特异性症状，且往往在进展为恶性心律失常时才发生。QT间期延长的危险因素
低钾血症抑制快速延迟整流钾亚型通道（IKr），导致复极化延长。低镁血症损害钠-钾ATP酶泵的功能，导致细胞内钾浓度降低。女性更易受到药物诱导的IKr抑制，且女性的QTc间期时限普遍长于男性，这使女性易发生TdP 。结构性心脏病（包括心肌梗死和心力衰竭）也是TdP的风险因素。 QT间期延长的非药物危险因素

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引起QT间期延长的药物
有超过60种药物可能与QT/QTc间期延长有关，最常见的为抗心律失常药，部分抗生素、精神科用药、止吐药、麻醉剂等药物也可诱发。对于使用上述药物的患者，应开启遥测心电监护。1.抗心律失常药多数抗心律失常药亦有致心律失常的作用。 Ia类抗心律失常药QTc间期延长的风险最高，且可进展为TdP 。奎尼丁和普鲁卡因胺通过阻断钾通道，延迟复极期，增加了QTc间期延长的风险。一般而言，心动过缓患者不应用Ia类药。 III类抗心律失常药在较高浓度下可观察到QTc间期延长。 Ic类抗心律失常药可阻断内向钠通道，导致心脏传导减慢，可能发生QRS波群增宽，因此导致QTc间期延长，但发生率显著低于Ia和III类药物。 II类抗心律失常药，尤其是胺碘酮、索他洛尔、伊布利特和多非利特也可延长QTc间期，呈剂量依赖关系，其机制是抑制Ikr导致复极延迟。与该类别的其他药物相比，胺碘酮发生TdP的几率低于1% 。2.β2受体激动剂β2受体激动剂通过激动心脏和外周β肾上腺素能受体的作用引起窦性心动过速，但诱发TdP也有报道。 β2受体激动剂诱发的低血钾增强了致QT间期延长效应。此外，慢性缺氧患者可能存在亚临床自主神经病变，也会导致QT间期延长。3.抗精神病药抗精神病药物在过量或治疗剂量下可引起QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。第一代抗精神病药通过抑制IKr导致QTc间期延长，其中硫利达嗪的风险最高。静脉使用氟哌啶醇或大剂量（> 35 mg/d）给药时QTc间期延长的风险增加。由于不良反应轻，第二代抗精神病药的应用日益广泛。齐拉西酮、喹硫平和利培酮对Ikr的抑制作用最明显，而阿立哌唑发生TdP的风险最低。4.抗抑郁药西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），大样本配对观察结果表明，西酞普兰在单次给药10-20 mg后， QT间期平均增加7.8 ms ， 20-40 mg时平均增加10.3 ms 。但西酞普兰很少导致严重室性心律失常。艾司西酞普兰是西酞普兰剔除了R构象后单一的S-异构体，该药致QT间期延长的作用尚不明确，可能呈剂量依赖关系。英国药监机构MHRA推荐成人日最大剂量20mg ，儿童、65岁以上或肝损害患者10 mg 。至于5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），文拉法辛的致QT间期延长风险最大，但在治疗剂量下少见，大多见于药物过量时。去甲文拉法辛、左米那普仑、度洛西汀对QT间期的影响甚小。5.抗微生物药尽管应用十分普遍，临床工作者对这类药物引起的心律失常认识明显不足。大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素、唑类抗真菌药和喷他脒可显著延长QTc间期，以前两者最常见。大环内酯类诱导QTc间期延长的机制是抑制IKr以及通过CYP3A4酶抑制自身代谢。当红霉素与CYP3A4抑制剂联用时，心源性猝死风险增加5倍。氟喹诺酮类药物中，环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星可导致QTc间期延长，且均有引起TdP的报道。唑类抗真菌药多为CYP3A4酶的强效抑制剂，合用时可增加其他致QTc间期延长的药物的浓度。此外，伊曲康唑和酮康唑对IKr有一定的抑制作用。6.止吐药昂丹司琼为强效、高度选择性的五羟色胺3（5-HT3）受体拮抗药，能有效地抑制或缓解由细胞毒性化疗药物和放疗引起的恶心、呕吐。美国食品与药物管理监督局数据显示，昂丹司琼8 mg和32 mg剂量分别使QTc间期延长6~8 ms ，建议昂丹司琼静脉给药的剂量上限为16 mg 。7.麻醉性镇痛药治疗剂量的美沙酮可诱导QTc间期延长和TdP ，平均剂量为80 mg的美沙酮S-异构体抑制IKr振幅，使QTc间期延长14.1 ms 。也有研究表明，美沙酮诱导的QT间期延长与给药剂量无关。现行指南建议患者在使用美沙酮前评估基线心电图，启动治疗 30天内随访。丁丙诺啡同样为阿片受体激动剂，但对QT间期无影响。引起TdP药物的分类汇总分页标题

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小结
心血管系统不良反应是常见的药物相关不良事件，考虑到个体差异和药物间相互作用的复杂性，常常难以预测。因此，对于存在心动过缓、束支阻滞、基线QT间期稍长、血钾异常、心血管病史等QTc间期延长风险因素的患者，使用上述药物时须接受持续心电监测。参考文献1. Trinkley KE, Page RL 2nd, Lien H, Yamanouye K, Tisdale JE. QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013 Dec; 29(12): 1719-26.2. Beach SR, Celano CM, Sugrue AM, Adams C, Ackerman MJ, Noseworthy PA, Huffman JC. QT Prolongation, Torsades de Pointes, and Psychotropic Medications: A 5-Year Update. Psychosomatics. 2018 Mar-Apr; 59(2): 105-122.3. Murphy CA, Dargie HJ. Drug-induced cardiovascular disorders. Drug Saf. 2007; 30(9): 783-804.4. Kennelly C, Esaian D. Drug-induced cardiovascular adverse events in the intensive care unit. Crit Care Nurs Q. 2013 Oct-Dec; 36(4): 323-34.5. Isbister GK, Brown AL, Gill A, Scott AJ, et al. QT interval prolongation in opioid agonist treatment: analysis of continuous 12-lead electrocardiogram recordings. Br J Clin Pharmacol. 2017 Oct; 83(10): 2274-2282.