人名反应详解第四篇之Hofmann重排：人名反应详解第四篇之Hofm

原标题：人名反应详解第四篇之Hofmann重排
Hofmann重排
历程阐释
1881年， A.W.Hofmann发现将乙酰胺用相当量的溴和钠或者钾的氢氧化物处理得到N-溴化乙酰胺。在进一步的去质子和加热作用下， N-溴化乙酰胺形成一种不稳定的盐，这种盐在无水的条件下很快地重排成甲基异氰酸酯。然而在有水存在和过量底物时生成的产物是甲胺。这种一级酰胺（疑问一：为什么二级酰胺不能发生Hofmann重排？）转化成相应的少一个碳原子的胺的反应叫做Hofmann重排反应。
此转化的主要特点是:
1)次卤酸盐是由氯气或者溴加入到KOH或者NaOH的水溶液中新制备的；
2）在传统的碱性反应条件下酰胺不能含有碱性敏感官能团，但是敏感的酸性基团(例如:乙缩醛)仍然没有变化;（疑问二：我们可以用什么样的手段冲破这个局限？）
3)中间产物异氰酸酯不分解，但是在反应条件下通过不稳定的氨基甲酸迅速水解(或加溶剂分解)生成相应的少一个碳原子的胺;
4)如果原料酰胺是enantiopure(羰基直接与手型中心相连) ，在产物胺中完全保留原来的构型;（疑问三：为什么构型保持而不是构型反转呢？由此我们能推断出什么？）
5)为了扩大碱性条件下敏感底物的反应范围，氧化的Hofmann重排反应可以用高价碘试剂在中等强度酸性条件下发生;（疑问四：为什么用高价碘试剂后反应就可以在酸性条件下进行？依据是什么？）
机理释义

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Hofmann重排反应的反应机理与Curtius,Lossen和Schmidt重排反应密切相关，都涉及到重要中间体异氰酸酯，这也提醒我们：不要孤立的去看待人名反应，尝试去打通它们，把它们串联起来理解记忆。
第一步是NaOH拔掉酰胺的N-H键，你应该要在心里追问：NaOH能拔掉这个H吗？它符合Pka规则吗？在iBonD中我们查到酰胺的N-H键在水溶液中的Pka=15 ， OH-的Pkb=15 ，显然符合规则，这一步可以顺利进行，生成N-离子。（如果不知道如何查化合物的Pka ，请查看往期文章“好物来袭， CoolSummary”,如果不知道Pka规则，请查看往期文章“人名反应第二篇之Boekelheide”）
第二步， N-作为一个较强的亲核试剂显然不会寂寞的呆在反应体系中不动，其会进攻体系中存在的亲电试剂X2或者NaOX ，形成N-卤代酰胺。
第三步，由于卤原子的吸电子效应， N-卤代酰胺中的N-H键酸性更强，更加容易被OH-拔H ，生成的碱金属盐由于中间体氮原子处于严重的缺电子不稳定状态，易发生分子内重排从邻近碳原子获得电子，通过形成桥式负离子（疑问五：此处为什么是类似周环反应的协同过程而不是离子型历程或者自由基历程？邢大本三版这步机理更类似离子型历程，但在四版中修改成了类似周环反应的协同过程）而经历重排反应生成重要中间体异氰酸酯，该步反应通常被认为是霍夫曼重排反应的决速步。由于重排需要两次拔H ，所以底物必须是一级酰胺，二级酰胺不能反应，回答了疑问一。
接下来的机理过程基本上没难度了，异氰酸酯作为一个活泼中间体被体系中存在的H2O或醇或其他亲核试剂进攻一系列衍生物。其中胺基甲酸易-CO2生成一级胺，毕竟是一个熵增的过程，容易发生。
到了这里，比较核心的疑问二、疑问三依然没有得到解决
深度探析

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探析一：符合实验现象是对一个正确机理最起码的要求。通过上图我们得知若反应的关键重排是离子型历程，那么由于（1 ， 2）迁移单分子组分必须是异面才能保证轨道的有效重叠，所以会发生构型翻转，这与Hofmann的实验现象相违背。
由于在霍夫曼重排反应机理中邻近基团的迁移过程既不是离子型历程也不是自由基历程，而是类似于周环反应的协同历程，从而保证了重排反应完成后迁移基团本身的构型保持不变，因此具有光学活性的基团在霍夫曼重排后构型不变。解释了疑问三。
【人名反应详解第四篇之Hofmann重排】探析二：为什么N-卤代酰胺不能直接发生Hofmann重排过程？反而需要再一次的被碱拔H才能使重排过程顺利进行？因为卤原子的离去性并不是十分的好，推动力不足。基于此，我们会尝试将一个离去性强的基团接到N上代替卤原子，这也是氧化型Hofmann重排的思路由来。以高价碘试剂PhIX2为例，由于第一步反应生成的氮取代酰胺中IPhX基团有很强的离去倾向，无须碱的参与重排也能顺利发生。因此在高价碘试剂的反应条件下，碱的使用不是必须的，反应甚至可以在酸性条件下进行。你看，当你熟知每步机理的因由，其实优化反应也没那么难。（哈哈哈，其实没那么简单）这也解释了疑问二和疑问四。