新药|20年来146个药物试验都失败了，为何这次阿尔茨海默症新药能获批？( 二 ) fd中国新闻周刊

在加速审批程序下，FDA同意将脑内淀粉样蛋白斑块减少作为阿杜卡玛单抗临床试验数据审评的替代终点。加速批准程序一般用于相应新药在治疗严重或者危及生命的疾病时比现有药物有意义。在这一机制下，审批决定可以依据药物对替代终点的影响作出。替代终点一般可以相对可靠地预测临床获益。
按照加速审批程序获批的药物需要在上市后继续进行临床试验，以验证药物是否能够真正提供预期的临床疗效。FDA要求渤健在2022年8月之前做好准备，并且最终在不晚于2030年10月提交临床试验结果。如果临床试验结果依然无法明确有效性和安全性，阿杜卡玛单抗将被撤市。
失败者俱乐部
自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，阿尔茨海默病在人类的疾病谱中已经存在了115年。作为痴呆症中最常见的一种，阿尔茨海默病是一种退行性中枢神经系统疾病，但对于它的发病机理，至今仍停留在假说阶段。
截至目前，阿尔茨海默病的发病机理有两个假说最主流，分别是淀粉样蛋白级联假说和微管相关蛋白（Tau蛋白）假说。淀粉样蛋白级联假说认为，构成患者脑内斑块的主要成分——β淀粉样蛋白的沉积，是阿尔茨海默病的病理学源头。神经原纤维缠结、细胞减少、血管减少乃至痴呆症都是这一沉积的直接结果。
在一系列失败之下，科学家和新药公司也逐渐将目光转移到其他可能的阿尔茨海默病发病机理上，相关的假说多达30多个。其中临床研究阶段在研药物涉及较多的假说是对大脑本身的结构和功能引发阿尔茨海默病的关系的研究，比如神经免疫反应、神经炎症反应等。但淀粉样蛋白级联假说“统治”了过去20多年的阿尔茨海默病新药研发。
“目前对阿尔茨海默病的主流看法就是这个病跟β淀粉样蛋白斑块有关系。但是前面那么多药都失败了。大家其实对β淀粉样蛋白是一个治病的机制，还是得病了以后的一个结果，一直在质疑。它到底是一个原因还是一个结果，其实现在还是有争议的。”解恒革说。
美国药品研究与制造商协会曾发布报告指出，在1998~2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段遭遇失败，仅有四种针对疾病症状的药物获批上市。这意味着阿尔茨海默病的新药临床成功率仅为2.7％。
阿杜卡玛单抗的获批让关于阿尔茨海默病的争议再度来到聚光灯之下。回顾以往的历史会发现，它的获批既让人惊讶，又让人觉得必然。
“它是在最新的阿尔茨海默病概念框架下，即阿尔茨海默病是一个疾病连续谱，包括无症状的临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期，其主要病理生理机制是脑内β淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积，首个针对病理特征的治疗药物。”解恒革对《中国新闻周刊》说。
而这一框架正是从过去20多年来，一系列令人绝望的临床试验失败中得来。
针对β淀粉样蛋白的沉积，目前主要有四种研究路径，但不论是哪一种路径，过去近10年时间里，前赴后继的一众制药巨头几乎以平均每年一个的速度接连宣布三期临床试验失败。而更多的药物，则尚没有走到三期临床实验，就已经在之前的不同阶段倒下了。
在这份宣布三期临床试验失败者名单上，聚集着很多声名显赫的老牌药企。2012年，辉瑞和强生宣布失败。2014年，罗氏宣布失败。2016年，礼来宣布失败。2017年默沙东宣布失败。2018年，武田宣布失败。到了2019年，正是渤健的阿杜卡玛单抗。
这些宣告失败的案例中，以礼来最为知名，也与渤健的阿杜卡玛单抗的经历最为相似。2016年11月，礼来宣布茄尼珠单抗（solanezumab）的一项三期临床试验失败，全球科研领域一片哀号。
但因为在几个次级终点，比如痴呆严重程度、认知功能和日常活动，茄尼珠单抗的数据结果显示出具有统计学意义的差异，礼来依然没有放弃这一药物。它把受试人群的发病阶段一再提前，现在已经到了未发病、但患病风险高的高危人群，预计三期临床试验将持续到2022年初。
伴随着研究的深入及临床失败数据的分析，研究人员愈发相信，对阿尔茨海默病的效果，依赖于在更早阶段启动治疗措施。研究发现，淀粉样蛋白沉积往往在患者确诊前10到20年间就已经开始。而当出现明显沉积甚至疾病症状时，患者的大脑损伤往往已经积重难返。外界认为，此前众多三期临床试验的失败都选取了中等病变程度的患者，这可能是临床试验失败的重要原因。而在过去五年，不断有研究指出，阿尔茨海默病新药研发成功的关键应该是针对阿尔茨海默病疾病进程开始之前。