分子|多个分子靶向治疗药物待开发，将为晚期HER2阴性胃癌治疗打开新局面上海中医药大学|申城中医院

作者：武汉大学人民医院肿瘤中心李岚
分子靶向治疗是胃癌领域的研究热点。HER2靶基因的发现及相关靶向治疗已在临床广泛应用并展示出良好的治疗效果，然而，我国胃癌患者HER2阳性突变率低。在精准医学时代，除HER2外，针对肿瘤细胞生长、浸润、血管生成等靶点的靶向治疗以及免疫治疗显示出初步的疗效，其中一些分子靶向药物展示出良好的发展前景，为HER2阴性胃癌患者带来希望。
【 分子|多个分子靶向治疗药物待开发，将为晚期HER2阴性胃癌治疗打开新局面】本届CSCO年会期间，来自北京大学肿瘤医院张小田教授以“HER2阴性胃癌分子靶向治疗的新进展”为题，阐述近年来的相关进展。

文章插图
北京大学肿瘤医院张小田教授
在精准医学时代，除HER2外，针对肿瘤细胞生长、浸润、血管生成等靶点的靶向治疗以及免疫治疗显示出初步的疗效，其中一些分子靶向药物展示出良好的发展前景，为HER2阴性胃癌患者带来希望。
胃癌具有高度的时空异质性和复杂的生物学行为特征，治疗靶点高度分散，因此，胃癌靶向治疗临床研究开展难度大，发展缓慢。大型伞式临床试验VICTORY研究对纳入的700多例晚期胃癌患者进行高通量测序，最后14.7%的患者根据测序中的8类变异结果进入10项二线治疗的临床研究，并证实针对特定靶点的精准治疗比传统二线治疗可以改善胃癌患者预后。张小田教授详细介绍了MET、FGFR、HRR/HRD、CLDN18.2等靶点在胃癌中的研究现状。
Rilotumumab联合化疗在胃癌中的III期临床研究失败，疗效劣于单纯化疗，毒副反应重，MET抑制剂目前主要用于NSCLC，在胃癌治疗的应用不够充分。沈琳教授牵头的赛沃替尼治疗MET基因扩增局部晚期或转移性胃癌和胃食道连接部腺癌患者疗效、安全性和耐受性的单臂、多中心、开放II期临床研究已经开启。
FGF-FGFR 通路参与肿瘤增殖、生存、血管生成，FGFR2b在约30%的HER2阴性胃癌中呈高表达。抗FGFR2b单抗Bemarituzumab联合mFOLFOX6 一线治疗 FGFR2b 过表达、HER2 阴性的局部晚期/转移性胃及胃食管结合部癌的II 期临床中获得了积极数据，中位OS延长5.7个月，不良反应可控，已被FDA授予突破性疗法称号。Bemarituzumab为FGFR2b阳性、HER2阴性患者治疗带来新的希望。同源重组修复(HRR)相关基因突变及其导致的同源重组缺陷（HRD）类型胃癌也是研究重点。
PARP抑制剂在胃癌治疗中也取得了一定的优势，但需要更多的研究数据验证。CLDN18.2在胃癌组织、粘膜中表达率高达50%-60%，一半以上胃癌患者有机会接受CLDN18.2抑制剂治疗。CLDN18.2抑制剂在现有临床研究中展现出的疗效也颇具潜力。基于CLDN18.2开发的CAR-T和双抗正在积极研发开展中。同时，张小田教授也分享两个非常成功的病例来充分展示基因检测和靶向治疗在晚期胃癌全程管理中的应用。
精准治疗时代，随着生物检测手段的不断完善和研究深入，多个治疗性靶点及靶向药物有待开发，将为晚期HER2阴性胃癌的治疗打开全新的局面。