胆汁酸对蛋鸡脂肪肝出血综合征的调控作用研究进展|综述 | 调控胆固醇|肝脏|胰岛素抵抗

蛋鸡脂肪肝出血综合征（Fatty liver hemorrhagic syndrome, FLHS）是蛋鸡养殖过程中一种常发的营养代谢性疾病，影响蛋鸡产蛋高峰期的出现，导致蛋鸡产蛋率下降，严重的会引起鸡只突然死亡，随着集约化养殖的发展，蛋鸡FLHS的发病率也逐年升高，给蛋鸡养殖业了造成严重的经济损失。
由于其发病机制复杂，其发病机制还未阐明，目前临床上还没有有效的治疗药物。在近些年的研究中，对于胆汁酸的认识越来越深入。胆汁酸与肝脏脂代谢密切相关，通过激活法尼酯X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体，调节脂代谢、糖代谢、炎症反应等，影响多种代谢疾病进展。
本文旨从蛋鸡FLHS的发病机理、肝脏代谢紊乱时的胆汁酸变化、胆汁酸紊乱对肝脏代谢功能的影响等方面对胆汁酸对蛋鸡FLHS的防控效果的研究现状进行综述。
关键词：蛋鸡脂肪肝出血综合征；胆汁酸；脂质代谢；炎症
蛋鸡脂肪肝出血综合征（Fatty liver hemorrhagic syndrome, FLHS）是一种常发于高产蛋鸡的营养代谢性疾病，可导致肝脏脂肪变性、出血，引起产蛋率下降，甚至导致鸡只突然死亡，死亡率高达5%。
蛋鸡FLHS常发于笼养蛋鸡，其发病率可达40%。蛋鸡FLHS一般发生在开产期10周左右到产蛋期末，主要发生在产蛋后期。临床特征主要表现为：精神差，多俯卧；鸡冠和肉髯发绀、腹部因大量脂肪沉积而下垂。剖检可见肝脏肿大、质地柔软易脆、颜色变黄，触之有油腻感，肝脏表面有出血点；腹脂垫增大增厚且颜色变黄；常伴有肾脏肿大。
一、蛋鸡FLHS的发病机制
目前对于FLHS的发病机制尚无明确的定论，还存在于假说的阶段。由于蛋鸡FLHS的发生机理与人的代谢相关脂肪性肝病（Metabolic asscociated fatty liver disease, MAFLD）类似，因此常参考MAFLD的发病机理。
以前其发病机理比较公认的是“二次打击学说”：
第一次打击是由于胰岛素抵抗和体内脂肪分解产生的过量的游离脂肪酸进入肝脏中，引起肝脏中的脂质代谢紊乱，甘油三酯（Triglyceride, TG）大量沉积，肝细胞发生脂肪变性；
第二次打击是肝脏的脂肪变性引起机体氧化应激、线粒体功能障碍和肝损伤，产生大量的炎性细胞因子，而过量的炎性细胞因子又会加剧肝细胞的脂肪变性，发展为更严重的脂肪性肝炎，甚至肝纤维化和肝硬化。
但随着研究的不断深入，目前更多学者指出“二次打击学说”现在已经过时，它不足以解释该病发生的分子和代谢变化，“多重打击学说”更能解释该病发生过程，即脂肪沉积、胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因素、炎症通路、肠道微生物群以及遗传和表观遗传因素共同参与着该病的发生（图1）。

文章插图
图1. FLHS发病机理
Figure 1. The pathogenesis of FLHS
二、胆汁酸的生理学功能
胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，是胆固醇的衍生物。胆固醇的类固醇核具有四个稠合的碳环，其中包括3个六碳环和1个五碳环。大多数胆汁酸沿稠合的A、B环平面具有5β－OH基团和顺式构型。
哺乳动物中的胆汁酸多数是C24－5β胆汁酸（5β－胆酸），大多数胆汁酸与甘氨酸（glycine）或牛磺酸（taurine）缀合，形成钠盐或钾盐（胆汁盐）。一般在正常生理pH范围内，为增加溶解度，胆汁酸多带上负电荷。羟基和碳骨架另一侧的羧基，使得胆汁酸同时具有高度疏水性表面和面向碳架的亲水性表面。因此，胆汁酸是具有强大“洗涤剂”特性的两亲性分子。
按来源分，可分为初级胆汁酸（primary bile acids）和次级胆汁酸（secondary bile acids）。初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，在肝细胞中合成后，通过小管（顶端）膜分泌到胆汁中并储存在胆囊中。初级胆汁酸经肠道细菌代谢后，转化为次级胆汁酸。未经缀合的胆酸（Cholic acid，CA）、鹅脱氧胆酸（Chenodeoxycholic acid，CDCA）称为初级胆汁酸，也属于游离型胆汁酸；它们与甘氨酸、牛磺酸结合后，即称为结合型胆汁酸。人胆汁酸池由CA和CDCA，次级胆汁酸包括脱氧胆酸（deoxycholic acid, DCA）和石胆酸（lithocholic acid, LCA）组成。研究表明，鸡的胆汁酸均为24碳结构，胆囊内主要储存着牛磺鹅脱氧胆酸（Taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）和牛磺胆酸（Taurocholic acid，TCA），TCDCA的含量占总胆汁酸的八成以上，而TCA含量只占两成不到。
经过近10年来的研究，人们发现胆汁酸不仅仅是“消化洗涤剂”和控制胆固醇分解代谢的主要途径，胆汁酸还是参与调节各种代谢过程的激素。除肠肝循环（enterohepatic circulation）外，胆汁酸通过激活法呢醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（G protein-coupled bile acid receptor, TGR5）来调节自身代谢的平衡；还可通过特异性结合其受体激活宿主的各类信号分子，调节甘油三酯，胆固醇，葡萄糖和能量稳态。
三、胆汁酸对蛋鸡FLHS的调控作用
（一）胆汁酸对脂质代谢的调控作用
胆汁酸是胆固醇的代谢终产物，胆汁酸代谢异常与血脂调控的异常密切相关。在FXR基因敲除的小鼠中可以观察到肝脏脂质异常蓄积、外周血总胆固醇( total tholesterol，TC)和甘油三酯(triglycerides，TG)升高，FXR激动剂不能降低TC和TG的水平，但可以降低野生小鼠血清中TC和TG水平。血脂异常也会引起胆汁酸变化：在动物实验中，高脂饮食(high fat diet，HFD)处理后小鼠肝脏胆汁酸合成相关酶(CYP7A1)表达不变，总胆汁酸浓度降低、血结合胆汁酸浓度升高；当饮食从高脂饮食转变为普通饮食后，胆汁酸合成相关酶(CYP7A1)表达降低，胆汁酸组分很大程度上逆转，以上提示胆汁酸是参与脂代谢的重要内源性代谢分子。胆汁酸可能通过激活FXR参与肝脏脂质代谢，降低TC和TG，其可能的具体机制为:
（1）胆汁酸抑制微粒体甘油三酯转移蛋白和载脂蛋白B基因的表达，进而减少极低密度脂蛋白的分泌，此过程受 FXR影响；
（2）胆汁酸-FXR通过诱导脂蛋白脂酶的辅助因子载脂蛋白CⅡ( apolipoprotein C-II，ApoCⅡ)的表达，并抑制载脂蛋白CⅢ的活性，从而增强LP 的活性，发挥脂解甘油三酯的作用，降低TG；
（3）FXR诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α表达，上调脂肪酸β-氧化相关酶，促进游离脂肪酸的氧化，减少脂质沉积。
（二）胆汁酸具有降低血糖的作用
胆汁酸可以降低空腹胰岛素、餐后血糖，增加餐后GLP-1和C肽。其机制是通过激活TGR5，促进线粒体氧化磷酸化和钙内流，诱导肠道L细胞分泌GLP-1，促进胰岛素的释放并抑制胰高血糖素的分泌，可以降低血糖、降低食欲、减轻体重、改善糖耐量。
（三）胆汁酸对炎症反应的调控作用
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和脂多糖( lipopolysac- charide，LPS)可诱导代谢性炎症，而CA、GCA、DCA、CDCA等胆汁酸可以抑制TNF和LPS诱导的单核细胞趋化蛋白-1的释放，提示胆汁酸具有抗炎作用。在实验性结肠炎模型中，胆汁酸受体TGR5的激动剂环丙沙星可以抑制炎症。TGR5在单核细胞和巨噬细胞中表达增加，可以拮抗LPS诱导的NF-κB 信号，减少炎症介质 TNFα 和白细胞介素6 ( interleukin-6，IL-6 )的释放，从而发挥抗炎作用。也有研究发现，肠道微生物通过对胆汁酸的代谢调节，激活胆汁酸受体，增加肠道特异性表达转录因子的数量，抑制肠道炎症。
（四）胆汁酸与肠道微生物
次级胆汁酸（secondary bile acids）是肠道菌群的重要代谢产物之一，并与肠道菌群相互作用：肠道菌群影响胆汁酸的结构修饰，并影响胆汁酸的重吸收；而胆汁酸可以通过破坏细菌细胞膜完整性、损伤其DNA或使其蛋白变性失活，直接抑制肠道细菌的增殖；或通过诱导肠上皮细胞产生白细胞介素等因子，间接抑制细菌的增长；或作为诱导物调节致病菌毒力因子的表达，从而维护肠道屏障并防止细菌移位。肠道菌群通过FXR来影响胆汁酸循环，进而调节体内代谢的平衡。FXR可通过成纤维细胞生长因子15 /19 ( fibroblast growth factor，FGF15 /19) 减少局部肠道炎症和免疫反应。
胆汁酸是一种具有代谢和内分泌功能的多效性激素样信号分子，可以通过激活体内分布广泛的胆汁酸特异性受体，在调节胆固醇和甘油三酯代谢、胰岛素抵抗、代谢性炎症与肝脏脂肪变性等方面的发挥重要作用。
【 胆汁酸对蛋鸡脂肪肝出血综合征的调控作用研究进展|综述 | 调控】随着研究的深入，充分认识到胆汁酸的临床价值将有助于通过其在蛋鸡脂肪肝出血综合征的表现在预测、诊断、监测和判断预后等多方面利用其价值。