临床研究|何勇医生：我与“神药”二甲双胍的“8年抗战” https://p0.ssl.img.360kuai.com/dmfd/

作者：陆军军医大学大坪医院何勇
终于得到了clinical cancer research 的接受函，虽然比预想中的目标低了些，但是备受煎熬的心还是得到了慰藉，8 年可谓艰苦的努力，终于也算画上了可以接受的句号。
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的“经典”用药，近年来，二甲双胍被发现了多种新的用途，已经成为令人瞩目的“神药”。除了其份内的降糖作用外，研究者陆续发现二甲双胍跨界发挥了很多意想不到的作用：改善多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、逆转肺纤维化、减肥作用、抗衰老、抗癌、预防雾霾引起的炎症、治疗部分自闭症、协助戒烟、逆转认知障碍、心血管保护作用、治疗脱发等。夸张点说：“只有你想不到，没有二甲双胍做不到的！”
【 临床研究|何勇医生：我与“神药”二甲双胍的“8年抗战”】但 2010 年我申请获得二甲双胍相关的第一个国家自然科学基金资助时，二甲双胍还称不上“神药”。当时我说我在研究“二甲双胍”的抗癌作用，可能别人听说后都会在心里闪过一丝“轻视”！但是我就是和它杠上了，开始了对二甲双胍的“8 年抗战”。
首先，我们的基础研究发现二甲双胍与治疗肺癌的靶向药 EGFR-TKI 联用，在体外和动物实验中可显著逆转 TKI 的耐药性，延长动物存活。研究结果于 2014 年 5 月发表于Clinical Cancer Research。在开展基础研究的同时，联合国内六家医院做了多中心回顾性分析。发现在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI 有延缓耐药的作用，该研究结果于 2015 年 12 月发表于Cancer Letter。在研究中，我们一直想得到的一个答案是“二甲双胍对非糖尿病人群是否也有增强 TKI 疗效的作用”？

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利用业余时间为患者和家属讲解病情也是何勇的“工作”
申请得到了第三军医大学重大临床科研项目支持，我们发起了“二甲双胍联合 TKI 改善晚期非小细胞肺癌 EGFR 敏感突变患者疗效的研究”，这是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。不要说一个初入呼吸领域和肺癌圈的无名小辈，就是江湖前辈在没有公司的支持和帮助下要开展一个这样的研究，都可谓是“蜀道难……”啊！因为没有经验可循，可以说，每走一步，每个问题都是在摸索中前进，在摸索中去解决！
方案的设计、入排标准的确定、样本量的计算、在临床研究注册网络（clinictrials.gov）注册（NCT01864681）、安慰剂的生产、监察公司的选择和商议、药品的编盲和发放、受试者权益保护、保险公司的寻找和保险的购买……诸多事宜，对我们来说都是从未接触过的领域，必须一一学习和评估。然后就是祥林嫂式地推介项目，寻找合作中心，个中困难和周折，真的是难以言表。
不管是研究者还是患者，一开始对二甲双胍开始都是难以接受的，因此最初入组很慢。这个过程是非常令人煎熬的！随着我们大会小会的宣传，也随着全球二甲双胍研究越来越多地开展，大家对二甲双胍的抗癌作用也越来越熟知和接受，后期的入组就比较快了！甚至还有不少中心要求加入，但是由于经费的问题，我们只纳入了 9 家中心加入研究，入组了 224 例患者。有的患者，没有加入临床研究，就自己买二甲双胍来联合服用。国外有好几个患者家属发来邮件，咨询二甲双胍的具体使用方法和注意事项。可以说，这是全球第一个二甲双胍延缓肺癌靶向药物耐药的临床研究。我们的研究在临床研究注册网络注册（NCT01864681）公布后，这个项目的开展在国内外都得到了同行们的关注。研究设计获得了梅斯医学组织的临床研究设计比赛第一名和全国非小细胞肺癌肺癌个体化诊疗“山茶花奖”。随后，国外有几个类似的研究相继在临床研究注册网络注册，但是都不如我们的研究设计严谨。
2015 年 12 月我们最后一例患者入组完毕。由于是研究者自己发起的临床研究，不像制药公司的临床研究，对研究者缺乏约束力，研究数据的录入相对滞后。可以说，这是研究者发起研究面临的最大、最困难的问题。虽然各分中心的主要研究者都很积极和支持，但这些研究者本身的工作非常繁忙，难以督促手下的具体承办人员及时录入数据；或者是同时承担了制药公司发起的临床研究，像我们这样的研究自然就被放到了次要的位置；由于给监察公司的费用有限，监察公司对项目和数据的监察也较弱，发现了问题对研究中心也缺乏约束力，因此大大迟滞了研究结束的进度。直到 2018 年最终数据才录入完毕并锁库，开始进行数据分析。
因为事先设计就采用了安慰剂对照的双盲研究，患者及研究者并不知道究竟服用的是二甲双胍还是安慰剂，因此研究数据是可靠的。大家都以为研究到这一步就大功告成了，没想到接下来才是真正的考验和煎熬！
数据由第三方公司进行统计分析。满怀信心期待“神药”的结果，没想到统计分析出来是个居然阴性结果！！！为什么会这样？“万能的神药”为什么没有显示出其神奇的效果？究竟是数据管理、药物编盲、统计分析还是其他环节出了问题？一个环节一个环节反复确认，甚至对编盲的实验用药进行了药物抽样和成分分析，结果都证实这些环节没有问题。同时，二甲双胍组的不良反应发生率还是较安慰剂对照组更高。的确是个阴性结果！接受这样一个结果是非常困难的！虽然大家都说阴性结果同样具有重要的科学意义，但实际上大家都明白这是自己安慰自己，阳性结果才是大家的期待！这一点在我们后期的投稿过程中让我们体会得异常深刻！很多的评阅人都是因为阴性结果的临床意义较小而拒稿。
就在我们对数据进行反复分析期间，2018 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布了一项研究，证实对于 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一代或二代 EGFR-TKI 联用的疗效好于单独使用 EGFR-TKI。好多同道都以为是我的研究发布了，纷纷短信问候和恭喜。我一一解释，这不是我的研究 ! 但我不好说出自己心里的苦啊！在对这个研究和我们的研究进行了反复的比较和思考后，我们认为这个研究是开放研究，研究设计上存在不少可能干扰结果判断的因素；而我们的研究是个盲法随机对照研究，入组的患者也尽可能排除了干扰因素，数据管理和分析都由第三方完成，因此，我们的结果更可信、更可靠。

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何勇（右一）在海拔 5300 米的高原为戍边战士巡诊查体
接下来开始了文章的撰写，这个过程也是非常煎熬的。课题小组每个人分工对不同论点的文献进行检索和整理，充分了解全面的研究现状，并对我们的阴性结果做出合理的解释和推论。文章反反复复修改了很多稿，前后花了 3 个多月的时间才基本成稿！
然后开始了投稿 ! LANCET oncology、JAMA oncology、Journal of clinical oncology 等目标期刊投下来，有的编辑部委婉地表达了阴性结果对临床指导价值不大，有的同意以短篇的形式发表。但是一个做了 8 年的研究，有那么多中心，那么多研究者参与了该研究，如果一个短篇，可能难以给合作伙伴一个交代！其中Journal of clinical oncology 的几个外审评阅人，几乎都给与了积极的意见，唯有一个评阅人，可能是统计方面的专家，提了很多统计分析方面的问题。这就是我们的短板了，经反复和监察公司的统计分析师沟通，并寻求了临床研究的行家帮助，我们对评阅意见进行了逐一的回答，回复内容达到十几页。但是，经过二次评阅，编辑部还是决定不能录用。为了研究结果能尽快发表，我们决定直接投Clinical Cancer Research。第一次评阅时间很长，评阅意见也很多，但说有接受的可能！为了回答这些意见，我们又花了 3 个月的时间来完善和回复，篇幅达到了 30 多页，大大超过了文章本身的长度。怀着忐忑的心情等待，很快得到了第二次评阅意见。3 个评阅人基本接受了我们的解释和修改，只有几个小的问题。认认真真再次修改和回复，一天过后接到了接受信！
这时候心情已经很平静，并没有那种欣喜的感觉 ! 只是觉得这样一个过程，让我们了解了很多，学习了很多，收获了很多！我深有感触的是：对一个科学问题的探索，我们不可能一蹴而就，不能急功近利，需要耐得住寂寞，静下来潜心研究。一个研究，一定要设计科学和合理，经得起推敲和考验，不管结果如何，都能得出令人信服的结论；对一个重要的科学问题，单中心已经不能满足研究的需求，团结协作才能更快更好地完成研究。最后，我想说，年轻人并不是不能牵头做出像样的研究，年轻固然代表着影响力和经验的不足，但年轻人不惧失败，勇于在失败中前行，最终一定会取得成功。
8 年的坚持，我们完成了一个对青年医生来说“不可能完成的任务”！通过这个项目，我们从门外汉到摸索出研究者发起临床研究的路子。项目进行的 8 年，也是科室发展的 8 年，围绕该临床研究，十多项国家自然科学基金、二十多篇 SCI 论文应运而生，形成了科室临床研究和基础研究相互促进和推动的局面！当然，这只是一个基本的开始！对“少年呼吸人”来说前路还很曲折还很长，等待我们继续团结协作、坚持不懈的努力和探索！

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本文选自由中国医师协会呼吸医师分会青委会、中华医学会呼吸病学分会青委会与《医师报》社共同策划出版的《少年呼吸》一书。书中精彩内容将陆续刊登，敬请期待！