1994年，客串电影《梁祝》，首次出现在荧幕上 。
1998年，拍摄了“黑松沙士——采访人员篇”广告；同年，发行首张个人EP《梦想的开始》和首张个人专辑《想你的爱》，正式以歌手的身分出道 。2003年，主演电视剧《玉观音》饰演毛杰 。2007年，主演古装言情剧《梁山伯与祝英台》饰演梁山伯 。2010年，主演《三国》饰演吕布 ；同年，主演并参与制作的电视剧《泡沫之夏》开播。
2011年，主演电视剧《真心请按两次铃》 。2012年，主演《楚汉传奇》 。2013年，主演青春剧《璀璨人生》。
2014年，参演电影《西游记之大闹天宫》 。2015年，在电视剧《芙蓉锦》中饰演高仲祺；同年，主演的电视剧《美丽的秘密》播出 。2016年，主演电视剧《玄武》，同年，主演悬疑惊悚3D电影《蜜月酒店杀人事件》和电影《游戏规则》。
2017年，参演的《游戏规则》在上映 。2016年，主演的武侠片《三少爷的剑》。2018年，何润东凭借《翻·墙的记忆》荣获“第53届电视金钟奖”戏剧节目导演奖 。
秦王李世民传奇 何润东版若曦公主和李世民结局

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建成带李渊前来，李建成表面替李世民求情，暗地却派元吉激怒李世民部将，李渊气愤异常当即让李世民流浪他乡 。魏征找到李建成提出跟李世民远走，李建成和元吉密谋半路伏击李世民，吴姬将此消息告诉若惜，若惜不顾一切要魏征驾车带自己去明德门，用自己换回了李世民的性命 。
之前发生的种种以及若惜的死彻底激怒了李世民，他发动了玄武门之变，杀了李建成，开创了“贞观之治”，成为一代明君 。

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