「医学顾事」贾伟：肠道菌群给新陈代谢疾病治疗带来新突破( 二 )

其中之一就是我们实验室做的一项用了独特的小鼠的模型，我们用一个HCC的模型来模拟人类肝脏疾病发生从脂肪肝一直过度，我们引导脂肪肝的形成一直到HCC的阶段，在六个星期之后有纤维化的， 9个星期就是HCC一直达到肝癌的表现，总共用了16个星期的时间，这是非常快的快速见效的小鼠模型， 20个星期之内大约100%所有的雄性小鼠都有HCC ，有一些因此而死亡了。我们和对照组进行了比较，我们发现相比对照组它们的菌群多样性低很多，还有我们看到了各个种之间的互动非常广泛，我们也看到有一些菌种随着疾病的发生，它的数量会大幅度上升，我们的相关性研究也表明了，这些增加的菌种跟肝炎或者肝脏疾病有高度的相关性。

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我们发现革兰氏阴性的菌种数量有大幅的上升，这些会导致LPS在细胞指膜当中数量的增加，我们也知道它们在代谢当中会让胆汁酸变成次级的胆汁酸，对于细胞有一定的毒性，从而导致肝脏的损坏，也导致了肝脏疾病的发生，正因为这样我们想把菌种作为药物的靶，用抗生素等等对这些细菌进行攻击，把它作为药物的靶。通过这样的方法，我们用的一个研究把菌群吸附之后从体内驱除，效果非常好，这些小鼠进行治疗之后没有再得肝癌，从另一个角度印证了我们假设，肠道菌群变化对于肝脏疾病演化有密切关系，让你改变菌群去掉特别的菌种之后，疾病可以被遏制或者被逆转的。
最近发表在《科学杂志》上，主要的结论就是在初级胆汁酸和次级胆汁酸之间，初级胆汁酸是肝脏分泌的，有CXL16的蛋白，它的表达会导致NKT细胞的集聚，而次级胆汁酸有相反的作用，而抗生素的治疗会针对菌群的治疗对疾病起到一定的抑制作用。这种微生物和胆汁酸之间相互的互动和对话，不仅是跟肠道疾病或者肠道癌症之间有相关，而且甚至有可能会影响到神经系统的状态，我们最近研究的一种疾病是认知的损伤，就是某一种程度上老年痴呆跟肝脏疾病相关，跟长期的肝衰竭相关的，简单来说就是我们发现肝脏代谢的异常，这种代谢异常会增加胆汁酸的分泌，使得血液当中的胆汁酸含量上升。而同时氨的含量肠道内氨的浓度也会上升，氨水平上升和次级胆汁酸在血液中浓度升高会通过脑部屏障，从而导致脑部的损伤，导致了老年痴呆状况的发生，这是我们新近发现的成果。
我们希望把成果也应用到其他的像阿尔茨海默等等其他神经系统疾病上，阿尔茨海默的样本包括中度或者轻度老年痴呆样本的研究，我们把有了老年痴呆症状之后有一些没有演变成阿尔茨海默，而有一些演变成了阿尔茨海默，不同的人群进行了比较，对于不同人群进行了对比，我们发现次级胆汁酸， DCA、CDLCA等等这些因子在最终演化得阿尔茨海默人当中，这些分子的浓度相对比较高，所以CA、GDCA、TDCA生物标识可以很好地识别有老年痴呆症状当中，哪些人最终转化成或者发展成阿尔茨海默？GCDA、TLCA、TDCA造影脑部神经系统造影有同样的结论，这些分子之间相对的比例也跟最终疾病的演变有高度的相关性。
【「医学顾事」贾伟：肠道菌群给新陈代谢疾病治疗带来新突破】微生物菌群在阿尔茨海默演变中起到了特殊的作用，可能涉及到胆汁酸、其他的代谢等等，代谢路径和小分子的参与，最近我们把研究成果进行了汇总，我们发表了一篇综述，是胆汁酸以及肠道菌群在胃肠炎症以及癌症发生当中相互对话，主要有两个受体， TG15 ，还有神经受体FFI ，这两个受体主要参与过程的两个主要的受体。