菠萝因子|免疫＋靶向强强联手，晚期肝癌治疗取得重大突破！

文 | 张业繁中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任医师；赵宏中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科主任医师，科室副主任
2020年5月14日凌晨，研究肝癌的专家们都非常欣喜，因为肝癌治疗取得了一项重大突破，可能完全改变晚期肝癌的治疗模式。
这就是代号为IMbrave150的临床研究结果，在医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》上公布了。这一结果开辟了免疫治疗联合靶向治疗这种新型的治疗理念，打破了十余年来晚期肝癌只有靶向治疗的单一模式，改变了晚期肝癌治疗的格局。
十余年来罕逢敌手，靶向治疗独孤求败
目前，晚期肝癌的一线治疗主要还依靠靶向药物的单一模式。无论是在07年上市的索拉非尼，还是在18年上市的仑伐替尼，都属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂。
一说到靶向治疗，可能大家心里都会有一个概念，靶向药就像导弹一样能够精准的打击肿瘤细胞，而不伤害正常组织。
但肝癌的靶向治疗，其实没有那么精准。
肝癌细胞比其他肿瘤细胞要难对付得多，并没有非常明确的单一靶点能够标记这种细胞，并且他自己就能产生很多耐药的酶，因此我们才需要多靶点的靶向药来治疗肝癌，而这种治疗的实际效果其实并不非常令人满意。
回顾过往临床研究，索拉非尼（SHARP研究和Oriental研究）以及仑伐替尼（REFLECT研究），按RECIST标准来评价其客观缓解率（肿瘤缩小30%以上）均未超过20% ，甚至只是个位数，而中位生存时间也往往只有1年左右，只能说差强人意。
当然这主要还是因为肝癌这个犯罪分子太过狡猾机敏，难以对付，这也导致十余年来除靶向治疗外，在晚期肝癌治疗领域死水一潭，没有石破惊天的重大突破。
免疫药物另辟蹊径，单药治疗折戟征程
说完了靶向治疗，那么什么是免疫治疗呢？
在2011年顶级期刊“CELL”发表的文章中，我们可以了解到，肿瘤细胞是非常狡诈的，它有十大特征，其中一个特征就叫做免疫逃逸。
我们可以把肿瘤细胞形象地理解为犯罪分子，而免疫细胞就是警察。惯犯往往具有很强的反侦查、反追捕的能力，而在细胞水平上，这种能力就表现为，肿瘤细胞能够通过一系列信号传导途径来逃避免疫细胞的识别和杀伤。这些“犯罪分子”可能会戴上头罩，让“警察”难于识别；更有甚者，他们还利用法律漏洞限制“警察”的执法权，从而直接影响了“警察”逮捕“坏人”的效率。
在这里， “头罩”就是肿瘤细胞表面表达的PD-L1 ，束缚“警察”手脚的就是免疫细胞表面的PD1 ，它们被统称为“免疫检查点” 。而目前免疫治疗领域最火的“免疫检查点抑制剂”正是要解决这个问题，通过PD1单克隆抗体去解放警察（免疫细胞），或者通过PD-L1抗体去摘下犯罪分子（肿瘤细胞）的头罩，从而达到更好抓捕“坏人”的效果。
然而非常遗憾的是，无论是O药（CheckMate459研究），还是K药（KEYNOTE240研究），用PD-1抑制剂单药治疗肝癌虽然患者生存有延长趋势，但从统计学角度分析均未取得阳性结果，折戟沙场。
虽然遗憾，但是大家并没有打消对免疫治疗的期望，既然单药有获益趋势，说明有用，但又不够有用，因此联合治疗的理念也就应运而生。

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靶向免疫优势互补，强强联手未来可期
在IMbrave150研究中，全球共入组501名患者，中国患者扩展入组后有194名。患者同时接受阿替利珠单抗（Atezolizumab ， PD-L1单抗，免疫检查点抑制剂）和贝伐单抗（Bevacizumab ，针对VEGF靶向药物），每隔三周静脉输注一次的治疗；对照组为传统的口服分子靶向药物索拉非尼，一日两次。