免疫前沿：K药突破乳腺/结肠癌瓶颈；癌症疫苗显疗效，未来可期( 二 ) 免疫疗法开启了肿瘤治疗的新纪元。其中

K药联合治疗性DNA疫苗GX-188E ，为晚期宫颈癌患者带来新的可能性上周我们介绍了新型肿瘤疫苗GP2实现乳腺癌患者术后5年无复发的神奇效果，为患者带来福音。详情参考：突发！肿瘤疫苗实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈曙光
其实不仅是HER2阳性乳腺癌，近期肿瘤疫苗在其它癌症类型中也有重大突破。
复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。帕博利珠单抗（K药）已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，在其关键临床试验中的总缓解率为14.3% 。而早期研究中，治疗性DNA疫苗GX-188E已经证明可以在癌前病变患者中诱导特异性T细胞应答，并缓解宫颈病变。
近期《柳叶刀-肿瘤学》的一项临床研究探索了GDX-188E联合K药在HPV-16或HPV-18阳性的晚期宫颈癌中治疗效果。
这项单臂II期试验共入组36例复发或晚期无法手术的宫颈癌成人患者，这些患者接受了GDX-188E和帕博利珠单抗的组合治疗。在中期分析时，共有26例患者的数据可供评估。截至2020年3月30日，中位随访时间为6.2个月。
联合疗法显示出初步的抗肿瘤活性：在治疗24周时， 26例患者中有11例（42%）达到了缓解，包括4例（15%）完全缓解， 7例（27%）部分缓解。这一总缓解率高于帕博利珠单抗单药治疗的缓解率。 11例缓解患者中，有10人为PD-L1阳性；PD-L1阳性患者的总缓解率为50% 。
试验疗法总体安全性良好，治疗相关的不良事件可控。没有报告治疗相关死亡。这项临床研究仍在继续，期待有更好的消息。
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GX188E联合K药抗肿瘤反应
微卫星不稳定肿瘤的共有移码突变为癌症疫苗设计提供新思路微卫星不稳定是一种细胞DNA错配修复缺陷所导致的微卫星区域DNA序列发生插入或缺失的现象，主要发生在结直肠癌和子宫内膜癌，也散发于其它癌症。发生在微卫星区域的DNA碱基插入或缺失一些情况下经过转录和翻译会产生移码突变的蛋白产物。
近期发表在《细胞》的一项研究发现，这种移码突变在不同的高微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤能够产生“共有的”具有高度免疫原性的抗原表位，根据这些表位设计的癌症疫苗在体外能够诱导T细胞免疫反应。
通过分析TCGA数据库中的肿瘤全外显子测序结果，来自美国西奈山伊坎医学院的Nina Bhardwaj团队发现高微卫星不稳定的子宫内膜癌、结直肠癌以及胃癌患者具有大量移码突变。他们进一步分析在三种癌症中分别找到了9、37和23个共有并且具有多抗原表位的突变，值得一提的是其中有5个突变是所有患者都共有的。
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MSI-H胃癌、结直肠癌和子宫内膜癌由于微卫星不稳定产生“共有的”多抗原表位移码突变
为了确定这些突变能够作为癌症疫苗的靶点，他们检测了这些突变的表达和抗原可递呈性，结果表明这些共有突变确实能够被肿瘤细胞表达并递呈到表面。最后他们根据这些突变设计了多肽疫苗，体外实验表明这种疫苗能够诱导健康人和癌症患者外周血单核细胞产生CD8 T细胞免疫反应。
该团队表示，这种疫苗能够为MSI-H癌症患者带来更好的免疫治疗效果，也可以作为如Lynch综合征患者的高风险人群的癌症预防手段。
参考文献：
【免疫前沿：K药突破乳腺/结肠癌瓶颈；癌症疫苗显疗效，未来可期】[1]. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS,et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy forpreviously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negativebreast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind,phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.