蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略

2）抑癌基因失活
抑癌基因 PTEN、STK11 基因的失活，同样也可以导致肺癌患者使用免疫治疗效果不佳。研究表明，在耐药人群中，抑癌基因 PTEN 突变明显增加。 PTEN 表达缺失是多个瘤种中活化 PI3K 通路最常见的方式；而 PI3K 通路通过调节包括肿瘤增殖、存活在内的一些关键的细胞加工处理过程，在肿瘤生长中起着不可或缺的作用。
在 NSCLC 中约有 8%-39% 的患者存在 STK11 基因突变，其功能主要为负向调节雷帕霉素信号途径。 STK11 基因突变常伴随浸润性细胞毒性 CD8+ T 淋巴细胞的减少，导致冷肿瘤的免疫微环境。
3）肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）及新抗原降低
研究发现 TMB 高的瘤种，免疫抑制剂单药治疗的 ORR 也更为理想。肿瘤新抗原则是指在正常组织中不表达而仅在肿瘤组织中表达的抗原，通常具有强免疫原性。多项研究表明， TMB 增高、DNA 错配修复（DNA mismatch repair, dMMR）基因缺失、高基因组微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）均可增加肿瘤抗原表达，提高免疫疗效。
对治疗过程中出现耐药的患者研究发现，治疗前至耐药过程中将会丢失 7-18 个能产生有效应答的突变相关新抗原，取而代之的则是更复杂的新生突变，新生突变参与编码肿瘤抗原的比例下降（8% vs 19%）且改变 T 细胞受体（T cell receptor, TCR）克隆性，从而导致获得性耐药的产生。
4）肿瘤抗原递呈能力下降
β2 微球蛋白（β2-microglobulin, β2-GM）是组成 MHC I 类分子重链的重要蛋白之一，主要负责将 MHC I 类分子折叠并转运到细胞表面。
研究证实在 NSCLC 中， B2M 基因突变会导致细胞表面 MHC I 类分子缺失，进而促进 CD8+ T 细胞的识别障碍，诱导免疫耐药。较低的抗原递呈能力影响了肺癌的免疫原性，而弱免疫原性的肿瘤能逃脱免疫系统的监视，更易发生免疫逃逸，促使了部分肺癌免疫治疗耐药。
5）PD-L1 表达变化
肿瘤细胞高表达 PD-L1 同样也可以介导免疫逃逸，与 T 细胞的 PD-1 受体结合时则可传递负性调控信号，诱导 T 细胞凋亡或使其丧失功能，从而逃避免疫系统的攻击。
6）WNT/β-catenin 信号通路持续激活将 T 细胞排除在肿瘤微环境之外
β-catenin 是 WNT 信号通路的组成性部分。肿瘤蛋白通过稳定 β-catenin 导致 WNT 信号通路持续激活，从而将 T 细胞排除在肿瘤之外，导致免疫治疗耐药。
7）IFNγ 信号缺失使肿瘤细胞免受免疫细胞的识别与攻击
由肿瘤特异的 T 细胞产生的 IFNγ ，能够识别肿瘤细胞或抗原递呈细胞上的相应受体，从而发挥有效的抗肿瘤免疫应答。 IFNγ 能够增强 MHC 分子的表达，从而增强肿瘤抗原提呈作用。 IFNγ 也能够招募其他的免疫细胞，或者直接抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡。

蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略｜肿瘤学术节( 二 )