Nat Rev Immunol综述: 过继细胞治疗中细胞网络调控T细胞持久性( 三 )

T细胞效应、记忆和耗竭亚群的差异，部分是由促进独特转录谱的表观遗传结构的差异所定义的。表观遗传靶点的调节有可能有利于持久和低分化T细胞亚型的形成。最近，在一个用靶向CD19的CAR T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病的患者中，这一点得到了强调，该细胞的完全应答是由TET甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)中断克隆介导的。在这个病例中， 94%的患者的CAR T细胞在应答高峰时来自于一个克隆，其中CAR转基因已经整合到TET2位点，破坏了它的表达。患者的第二个TET2等位基因的功能突变加剧了这一情况。患者的CAR T细胞被发现经历了分化改变，这是由于TET2功能丧失引起的表观遗传变化，有利于形成具有长期持久性的TCM样细胞。重要的是，该患者的CAR T细胞中颗粒酶B的水平相对于其他患者有所增加。
克服免疫抑制。
由于实体的肿瘤微环境（TME）具有高度复杂和免疫抑制的特性，它对过继转移的T细胞的长期持续存在是一个重要的障碍。 TME包括基质细胞、细胞外基质蛋白和免疫细胞网络，它们通过各种机制导致T细胞衰竭并阻碍持续性。因此，旨在增加CAR T细胞对免疫抑制机制的耐药性的策略对于维持持续性和抗肿瘤活性是必要的。
靶向T细胞代谢。
在TME中， T细胞必须与肿瘤细胞竞争摄取T细胞功能和分化所需的葡萄糖和氨基酸。研究表明，在TME中隔离葡萄糖可以失活T细胞线粒体功能，增加T细胞抑制检查点受体的表达，并通过乳酸酸化抑制T细胞功能。如前所述， IL-7和IL-15体外培养T细胞是促进低分化细胞形成的有效途径。有趣的是， IL-7和IL-15分别通过T细胞葡萄糖摄取和线粒体活性促进氧化磷酸化。 IL-7通过促进葡萄糖转运体1的运输增加T细胞对葡萄糖的摄取，从而提高生存。这些代谢途径的激活改善了T细胞对葡萄糖的竞争，并在恶性肿瘤代谢编程存在时维持低分化表型。在小鼠原代T细胞和CAR T细胞中靶向线粒体生物合成和二酰基甘油(DAG)代谢途径的研究表明其抗肿瘤活性增强。在黑色素瘤和结肠癌模型中，增强过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α (PGC1α)活性增加了T细胞线粒体质量，改善了T细胞介导的肿瘤控制。

本文插图
图3：在过继细胞治疗期间增强对免疫抑制的抵抗和靶向代谢通路。结论和展望：

作者的综述推测，驱动记忆或前体类型T细胞亚群分化的策略具有高持久性和自我更新的潜力，将增强CAR T细胞的维持和促进持久的抗肿瘤疗效。一个重要的研究领域是，根据不同的癌症类型，确定患者对所提出的策略的适用性，特别是在实体癌症的情况下，在这种情况下， CAR T细胞可能需要结合多种方法来克服额外的挑战，如免疫抑制TME和抗原异质性，以提高其临床治疗效果。另一个需要考虑的方面是用于产生CAR T细胞的患者初始T细胞亚型组成的影响，它很可能会随着年龄和病史的不同而不同。