乙肝|乙肝美肝会前夕，先认识部分新靶点，以及主要作用机理乙肝

文章图片

文章图片
距离2021年美肝病年会（AASLD2021）开始还有整整一个月，最近，我们已经可以看到许多新机制在研新药更新临床开发进展，总体上，这些研究进展和试验数据还是比较令人欣慰和鼓舞的。
乙肝美肝会前夕，先认识部分新靶点，以及主要作用机理
尽管全球已经有了核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素疗法，因为还没有一种疗法可以从宿主细胞中消除乙肝病毒，因此， HBV研究领域正迫切希望开发出功能性治愈HBV的单一疗法或组合疗法。这些新机制在研药物，药物工作者是如何考虑并设计它们的呢？
一、现有HBV疗法和部分潜在疗法
一般来讲，我们可以将HBV药物开发方向，细化为以限制乙肝病毒复制的直接靶向HBV药物，即直接作用抗病毒药物（DAA）或是通过调节宿主免疫反应的间接靶向HBV药物（即免疫疗法）。新机理药物大体主要围绕以下几个方向，正在进行临床开发阶段：
包括HBV进入抑制剂、靶向乙肝表面抗原（HBsAg）药物、靶向cccDNA药物、靶向乙肝病毒核衣壳组装、靶向乙肝病毒转录物和病毒聚合酶抑制剂。全球之所以已有许多药企或药物机构正在开发乙肝病毒衣壳组装调节剂（CAM），主要是因为CAM类药物的作用机理，不但能够直接抑制肝脏中的核心蛋白，而且还可以抑制cccDNA的从头合成，这在许许多多此类化合物的临床前研究中都被证明。
二、合成mRNA潜在疗法
要想实现多方向开发乙肝候选药物，合成mRNA也是一种潜在新疗法。这个方向，也有许多既定目标需要克服，包括药物安全性、防止脱靶裂解所带来的副作用、高效精准细胞递送、准确的剂量调节等。比如，运用mRNA来表达设计核酸酶，这种合成mRNA的半衰期较短，能够正确地递送至细胞质而不是细胞核，并且不会和宿主基因组重组。
三、CAM类化合物作用机理
衣壳组装调节剂（CAM）和核心蛋白抑制剂，可能是我们目前所见的最丰富的在研乙肝新药靶点之一。乙肝病毒的核心蛋白，在病毒复制周期中有着多重作用，随着这种机制被科研人员反复论证， CAM也成为当下HBV领域的热门靶点！
一般而言，基于CAM类的化合物主要分为两类，第一类CAM化合物，它们主要是通过诱导形成错误的衣壳组成，来抑制HBV复制；第二类CAM化合物，它们形成形态是正常的，但却缺少pgRNA和病毒聚合酶的空衣壳。
衣壳组装调节剂的全球在研乙肝新药有很多，简单例举一款，如临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）的衣壳口服核心蛋白抑制剂ABI-H0731 ，虽然它已经放弃三期注册研究，当下正在进行2期三联疗法研究，而且这项研究也会在本届美肝会上发表最新的试验数据和进展！它在前期临床开发中，在曾经接受NA治疗的乙肝e抗原阳性患者中，可显著调降HBVRNA的水平。
来自：歌礼制药有限公司HBV药物管道，可见ASC22正处于2b期四、ASC22（恩沃利单抗） 2a期
小番健康结语：由于最近手上实验室工作较忙，白天没时间开电脑发文，例如，近期我国药企歌礼制药有限公司报道的在研乙肝新药ASC22（恩沃利单抗）2a期研究数据，读者朋友可以通过官方新闻或歌礼制药官网查询了解更新进展。后续，我们会在美肝会与会期间，一起带来这项2a期试验数据，如果是这个领域的临床医生或研究人员，想要率先了解数据，可以到AASLD2021查询获取！
这项研究进展是积极的， ASC22（恩沃利单抗）的三个剂量组都表现出比较好的安全性和耐受性，特别是在三个剂量组单次给药后随访12周，受试者的乙肝表面抗原水平呈剂量依赖性降低；并在2.5毫克组的3名受试者中，有1名受试者在随访期间，乙肝表面抗原水平最大下降幅度达到1.2 log10 IU/mL（试验数据来自歌礼制药最近公告）。
【乙肝|乙肝美肝会前夕，先认识部分新靶点，以及主要作用机理】实际上， ASC22 2a期部分试验数据曾经已于今年五月份披露过，特别是有1名表面抗原下降达1.2log10 。目前， ASC22最新进展为2b期！祝生活愉快！