鲸鲨|全人源化是抗体药物成功的必要条件吗？鲸鲨

【鲸鲨|全人源化是抗体药物成功的必要条件吗？】起初，人工生产的抗体是鼠源的，换句话说，这种方式生产的抗体对人而言是异种蛋白质。
如果作为诊断试剂，问题不大，只要保证抗体的特异性和灵敏性就行。但如果把抗体开发成药物，从理论上讲，异种蛋白可能引起免疫排斥反应或者超敏反应，要么导致疗效逐渐降低，要么导致突然而来的生命危险。抗体的全人源化可以消除免疫排斥反应或超敏反应，所以是抗体研发的流行趋势。但是，不能因为某款抗体是全人源化抗体，就说它是一款好药；也不能因为某款抗体不是全人源化抗体，就说它不是一款好药，否则的话，开发赫赛汀和安维汀的基因泰克要哭晕在厕所里。抗体药物好不好，要综合判断它的有效性和安全性，全人源化只是在安全性上加分而已。因此，很容易理解，全人源化抗体在自身免疫疾病领域会具有较大优势。这是因为自身免疫疾病的治疗需要长期用药，所以对药物的安全性要求比较高，同时，不能为了治疗自身免疫疾病而把自身免疫功能完全压制，所以要求药效温和适度。以修美乐为例，它之所以是首款全人源化抗体，有成功的偶然性，也有成功的历史必然性。一方面它阻断TNF与其受体结合即可发挥满意疗效，另一方面安全性也比较好，所以，它可以长期治疗多种自身免疫疾病，并成为迄今最畅销的药物。尽管靶点不同，目前热销的司库奇尤单抗和乌司奴单抗也都是类似道理。但是，全人源化抗体在肿瘤领域未必总是具有显著优势。这是因为大多数肿瘤毕竟致死率太高了，所以抗肿瘤药物的疗效显著比安全低毒重要。基因泰克开发赫赛汀和安维汀时，还没有成熟的全人源化抗体平台，我们就拿K药和O药来做比较。 K药不是全人源化抗体， O药是在HuMab平台上筛选出来的全人源化抗体，又有诺贝奖获得者的光芒加持，但K药却后来居上，迄今在PD-1（L1）单抗中独领风骚。再以帕尼单抗（panitumumab）为例，它虽然是第一个来自转基因小鼠的全人源抗体，但上市后的表现不佳，在结肠癌适应症上一直追不上人-鼠嵌合的西妥昔单抗。 K药和西妥昔单抗的胜出或许各有原因，但必定不是全人源化的缘故。康宁杰瑞制药的KN-046是一款双特异性抗体，其中针对PD-L1的部分来自羊驼，因此可以确定KN-046不是一款全人源化抗体。现在，越来越多的人认识到， KN-046虽然名义上是PD-1（L1）双抗，但其实它和BMS的伊匹单抗、和铂医药的HBM4003才是彼此事实上的竞争者。伊匹单抗的药效显著，但苦于好多患者无法耐受其强烈的副作用。考虑到伊匹单抗也是从HuMab平台筛选出来的全人源化抗体，所以，它的副作用不是针对异种蛋白的免疫排斥反应，而是外周免疫系统被过度激活。从机制上讲，这是单靶点CTLA-4抗体的硬伤。 KN-046不是全人源化抗体，但全人源化抗体也不是保证CTLA-4抗体及其升级产品成功的充分必要条件。
作者：适时侯
来源：医药投资部落

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