581年，已经年过四旬的杨坚称帝，独孤伽罗则成为皇后，夫妻俩的关系依然不错，他们先后生下了五个儿子、四个女儿 。不过随着地位的提高，以及年纪的增长，两人之间的关系悄然发生变化，独孤伽罗变得越来越嫉妒，“性尤妒忌，后宫莫敢进御” 。
杨坚私会尉迟迥的孙女，结果被独孤皇后知道，“后伺上听朝，阴杀之” 。退朝后，杨坚得到了这个消息，勃然大怒，但他既不敢打，也不敢骂皇后，最后只能离家出走 。仁寿二年，独孤伽罗病死，终年五十 。

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