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后来，刘彧在刘休仁协助下，除掉了侄子宋前废帝刘子业，并登基为帝。他虽得刘休仁恩惠，却丝毫不顾及刘休仁的感受，甚至还想让奸淫太妃的刘道隆担任护军一职，只是遭到刘休仁的坚决反对，此事才作罢。初始时，刘休仁颇被重用，刘彧丝毫不忌讳地将兵权交给他。《资治通鉴》记载“军中食少，建安王休仁抚循将士，均其丰俭，吊死问伤，身亲隐恤；故十万之众，莫有离心。”刘休仁治军有道，在平叛内乱的时候，军中粮草不够，刘休仁抚恤将士 ，力稳军心不变，并收降十万叛军，平定叛乱。

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南宋军队在刘休仁治理下，实力突飞猛进。可渐渐地，刘彧为给太子造势，开始削弱老臣职权，刘休仁也不例外，刘休仁察觉到皇帝变化后，识时务地主动交权，可这也没能浇灭刘彧的忌惮之心。刘彧病重之际，其亲信担心刘休仁会趁机掌权，便提议除掉刘休仁。朝中部分大臣都以为太子无能，唯有刘休仁协助，才能保南宋长治久安，便都刻意亲近刘休仁。没想到众人的亲近，却成了刘休仁的催命符。《南史·建安王休仁传》记载：上既宿怀此意，至是又闻物情向之，乃召休仁入见。既而又谓曰：“夕可停尚书下省宿，明可早来。”后来，宋明帝刘彧下定决心处死刘休仁，便连夜派人召见刘休仁，然后将其安置在尚书省，说第二天可以早点去拜见宋明帝。谁知当夜，宋明帝刘彧遣人送来毒药，赐刘休仁死，时年三十九。可怜刘休仁为刘彧戎马一生，最终竟落得如此下场。

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刘休仁临死前曾大骂刘彧说：“今复遵覆车，枉杀兄弟，奈何忠臣抱此冤滥！我大宋之业，其能久乎？”刘休仁一语成箴，大宋基业便毁于刘彧之手。在被刘子业奴役时，刘休仁对哥哥刘彧有多次救命之恩，刘彧登上皇位后，他便将热血抛洒战场，用血肉之躯保护南朝宋朝廷，他自以为是刘彧亲信，却惨死于这最信任的人之手。刘休仁最可悲的不是被刘子业封为“杀王”，也不是亲眼看着母亲受辱，而是他这本该战死沙场的忠勇之魂，却最终惨死于宫内算计之手。参考文献：《资治通鉴》《宋书·始安王休仁传》《南史·建安王休仁传》

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