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沐英在洪武年间，持续征战四方，同邓愈收复吐蕃，然后又几次随军北伐。洪武十四年，沐英随傅友德和蓝玉攻打云南，攻破昆明城，把云南的元朝势力彻底清空。洪武十五年，马皇后去世，沐英当时还在云南滇池，听闻养母去世，沐英大病一场，咳血不止。第二年，朱元璋命沐英镇守云南，从此云南沐府成为明朝200多年来西南地区最坚实的屏障。


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沐英无父无母，被朱元璋培养成一代名将，他对朱元璋和马皇后是充满感激的。沐英死后，他的子孙对大明朱氏忠贞不移。沐英死于洪武1392年夏天，当时沐英听闻太子朱标去世，伤心过度，咳血而亡，年仅48岁。朱元璋非常伤心，追封沐英为黔宁王。从沐英的结果来看，朱元璋让他改回沐姓，是明智之举。

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