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1392年，朱标突然病逝。他的死，严重打乱了朱元璋的传位计划。为了能让皇孙朱允炆顺利继位，朱元璋只得继续大开杀戒了。转到洪武二十六年（1393年），杀人借口收集够了，朱元璋便开始了大开杀戒：首先是凉国公蓝玉和开国公常升被诛。因受他们的牵连，会宁侯张温、鹤庆侯张翼、普定侯陈桓、景川侯曹震、舳舻侯朱寿、怀远侯曹兴、全宁侯孙恪、沈阳侯察罕、西凉侯濮兴、宜宁侯曹泰、支平侯韩勋、徽先伯桑敬、东莞伯何荣等13人，一并被处死。

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洪武二十七年（1394年），极具分量的颖国公傅友德被赐死。同一年，定远侯王弼和永平侯谢成因为蓝玉案被诛杀，属于上一年没杀完的残党。洪武二十八年（1395年），明朝仅存的两个开国公爵也都死了。其中宋国公冯胜是被朱元璋赐死，信国公汤和是病死。同一年，崇山侯李新因为贪污受贿，被朱元璋下令处死。以上一共列举了61人：其中病死26人；因自身原因被朱元璋处死的有5人；被朱元璋找茬而冤杀的有29人；被胡惟庸害死者1人。如果再分得细致一些，朱元璋真正对功臣的全面大清洗是发生在朱标死后，1393—1395年这三年时间。被冤杀者高达19人，占明朝被诛杀功臣的三分之二。

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朱元璋大开杀戒的原因，主要在于太子朱标去世。由于皇太孙朱允炆太过年轻，且毫无政治威望和手腕。朱元璋为朱标培植的蓝玉、常升一党，反倒成了太孙朱允炆的最大政治威胁。朱元璋当时63岁了，他自己也不知道自己还能活几年。迫于时间压力，朱元璋只能在自己风烛残年之际，以大开杀戒的方式，尽快解决最大政治隐患，消灭了蓝玉、常升等一系列开国功臣。杀掉了蓝玉、常升一党后，傅友德、冯胜因为跟藩王有姻亲关系，他们两人的存在，同样会造成政治失衡。所以朱元璋干脆就一不做，二不休，把他们也一并铲除了。

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从史书记载来看，在朱标未死前，开国功臣只要不严重违法或偷偷搞小团体，朱元璋都不会杀他们。但是在朱标死后，朱元璋不得已将大明全部希望寄托太孙朱允炆身上，但朱允炆太过年少，开国功臣的存在势必会对刚刚建立的明朝构成威胁，为维护朱家江山，才是朱元璋下定决心，大开杀戒的根本原因。

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