【见解|乙肝抗病毒靶点新见解，cccDNA形成抑制剂，有待进一步研究|研究|细胞核|】_

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众所周知，乙肝新药开发更需要针对病毒复制模板cccDNA ， cccDNA到底是如何形成的呢？其实，在HBV复制过程中，作为DNA病毒的HBVDNA会进入宿主的细胞核内，并在DNA聚合酶作用后，形成共价闭合环状DNA分子，简称为cccDNA 。
见解|乙肝抗病毒靶点新见解，cccDNA形成抑制剂，有待进一步研究
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乙肝抗病毒靶点新见解， cccDNA形成抑制剂，有待进一步研究
现有开发的直接作用抗病毒药物（DAA）被药物学家证明是有效抑制乙肝病毒复制抗病毒药物。但是， cccDNA才是HBV前基因组组RNA复制的模板，即使只有少量，也能够重新建立乙肝病毒复制和感染。针对开篇对cccDNA的简要分析，小番健康介绍一下发表在细胞Cells杂志上关于乙肝病毒复制模板cccDNA的新认识。
这项新认识由美国科学家完成，指的是乙肝病毒共价闭合环状DNA的形成分子机制新认识。我们都知道，目前只有强效抑制cccDNA或清除细胞核内cccDNA ，才算是彻底根除乙肝的慢性携带状态，这也是医药学界在抗病毒的远期目标。共价闭合环状DNA（cccDNA），是建立在慢性乙肝患者肝脏中的一个高度稳定和活跃的病毒外体基因组（下图：来源Cells本研究人员提供资料图）
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科学家已经知道，能够靶向并清除cccDNA才是真正治愈慢性乙肝的最终目标。然而， HBV-cccDNA是如何由病毒基因组松弛环状DNA（rcDNA）形成的，又是由哪些宿主因子形成的，一直是人们长期研究的问题。人们普遍认为， HBV通过DNA修复机制劫持细胞功能，使rcDNA的开环DNA构象转变为cccDNA 。
在这项研究中，美国科学家发现，在最近分析的报告显示细胞因子参与到cccDNA生物合成的分子途径，从而这是我们对cccDNA的理解有了一线新的飞跃。在乙肝病毒（HBV）的慢性因子中，尤其是共价闭合环状DNA（cccDNA）十分稳定，通过对cccDNA形成分子机制的新认识，有助于靶向消除cccDNA的真正治愈HBV药物。
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研究结果表明，建立乙肝病毒感染小鼠模型的一个主要障碍是小鼠的肝细胞中cccDNA的建立失败，这可能是由于缺乏cccDNA形成所需的人肝细胞因子。然而，有研究表明，当HBV稳定转染或感染后，可在永生化小鼠肝细胞系AML12中制备HBV-cccDNA ，因此，更好地了解人肝细胞和小鼠AML12细胞cccDNA形成，将有助于确定小鼠肝细胞中cccDNA形成的缺失因子，并有助于HBV感染小鼠模型建立。
cccDNA的形成建立和维持HBV感染的重要步骤，为开发新的HBV治疗药物提供了多种潜在的抗病毒靶点。根据目前知识，抑制cccDNA中间产物如DP-rcDNA和CM-rcDNA的形成或稳定性，和或抑制cccDNA形成所涉及的宿主DNA修复酶/因子，有望进一步减少cccDNA拷贝数，防止病毒在感染肝脏中传播，理想情况下与可用的乙肝病毒复制抑制剂联合应用。
在这方面，先前的研究已经确定了通过抑制DP-rcDNA来减少cccDNA形成的化合物。生产和DNA修复靶向药物，也可以用于癌症治疗，它们是cccDNA形成分析中抗病毒评估的候选药物。然而，考虑到cccDNA的寿命、cccDNA形成过程中宿主DNA修复因子的冗余活性以及宿主靶向药物的性质， cccDNA形成抑制剂的长期疗效和安全性有待进一步研究。
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小番健康结语：2020年11月6日已成功发表在细胞Cells杂志上。关于乙肝病毒复制模板cccDNA新认识，是美国印第安纳大学医学院微生物学和免疫学系、美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院希尔曼癌症中心癌症病毒学项目、美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学微生物和分子遗传学系的Alexander L.Marchetti、Haitao Guo等研究人员贡献的。