【深度解析】细胞因子大家族—白介素这一期我们来谈谈你应该了解的细胞因子

之前我们为大家讲解了细胞因子家族老大哥—干扰素，这一期我们来谈谈细胞因子家族的另一个成员——白介素家族。

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白介素家族是细胞因子中另一个大家族。目前发现的至少有25个家族成员，除了IL-1以外，大部分都是糖基化的多肽调节因子。大多数白介素分子量再15-30kDa之间，少部分在糖基化后，有较大的分子量，比如IL-9在糖基化后，分子量约40kDa。

大多数的白介素可由不同的细胞产生，比如至少有17种不同细胞可以产生IL-1，10种不同的细胞都成产生IL-8。但少部分，比如IL-2和IL-9，IL-13都只能由T淋巴细胞产生。大部分能够合成白介素的细胞并不是免疫系统细胞。调节白介素合成的过程非常复杂，目前我们只了解其中部分机理。在大多数情况下，白介素表达的促进或者抑制依赖于多个调节因子，这些调节因子大多数是细胞因子。比如IL-1可以促进激活后的T淋巴细胞合成及释放IL-2。

几乎所有的白介素都是可溶性分子。他们通过结合到靶细胞表面特定的受体起作用。大多数的白介素具有旁分泌活性，部分具有自分泌作用，比如IL-2可以刺激它的合成细胞的生长和分化。另外一些白介素具有系统的内分泌效应，比如IL-1的一些活性功能。

大部分的白介素相关信号通路的分子机制已经被研究清楚。大部分的白介素与受体结合时伴随着胞内酪氨酸磷酸化，在某些情况下，一些特定细胞内底物的丝氨酸和苏氨酸残基也会发生磷酸化。一些白介素结和受体后会触发其他的一些信号传导事件，比如胞内钙离子浓度增加或者磷酰二乙醇胺的水解释放二酰基甘油。

表1：合成白介素的细胞类型

细胞类型

白介素

巨噬细胞

IL-1，IL-6，IL-10，IL-12

嗜酸性粒细胞

IL-3，IL-5

血管内皮细胞

IL-1，IL-6，IL-8

成纤维细胞

IL-1，IL-6，IL-8，IL-11

角质形成细胞

IL-1，IL-6，IL-8，IL-10

白介素引起的生物应答范围很广且及其复杂。他们调节各种生理及病理条件，包括：

正常及恶性细胞生长

各种免疫应答

调节炎症反应

一些白介素，特别是那些可以调节细胞转化生长的以及拥有免疫刺激性质的白介素，在临床研究中意义重大。最早用于要用的白介素是IL-2，在1992年通过FDA认证用于治疗肾癌，其他的一些白介素还处于临床阶段。

表2. 白介素药物的研发状态

产品

状态

适应症

所属公司

Proleukin（rIL-2）

Approved（1992）

肾细胞癌

Chiron Corp.

Neumega（rIL-11）

Approved（1997）

预防化疗引起的血小板减少症

Genetics Institute

IL-2

临床实验阶段

HIV

Bayer

IL-2

临床实验阶段

HIV和非霍奇金淋巴瘤

Chiron

IL-4

临床实验阶段

癌症（各种）

Schering Plough and

National Cancer

Institute, USA

IL-4、IL-13

临床实验阶段

哮喘

Regeneron

IL-10

临床实验阶段

炎症类疾病

Schering Plough

IL-18

临床实验阶段

癌症（各种）

GlaxoSmithKline

IL-18

临床实验阶段

类风湿性关节炎，克罗恩氏病

Serono

下面分别介绍几种常见的白介素

IL-2

IL-2也叫T细胞生长因子，它是研究的比较透着的一种白介素。IL-2由T淋巴细胞产生，对抗原和有丝分裂原起应答反应。

人IL-2是单链糖蛋白，由133个氨基酸组成，糖苷通过O-糖苷键链接到苏氨酸残基。IL-2成熟体分子量在15-20kDa之间，区别在于糖基化的程度。

图1. IL-2受体

IL-2通过结合到细胞表面的特定受体诱导相应的生物活性。高亲和力的受体由三个跨膜多肽链组成（α，β和γ）。其中α链对IL-2的亲和力不高，其特点在于具有较高的结合-解离率。γ亚基并不直接与IL-2结合，它同样是IL-4，-7，-9，-13，-15受体的组成部分。αβγ的异聚合体是该细胞因子的高亲和力受体。但由IL-2触发的胞内信号传导机制还没有完全研究清楚。IL-2受体存在于很多类细胞中-其中大多数参与免疫应答。IL-2与这些细胞上的受体结合，诱导细胞的生长和分化。因此，IL-2可以看作为大多数免疫应答激活的调控开关。

T细胞与主要组织相容性复合体的巨噬细胞表面上表现的抗原片段结合，诱导表达至少70个基因，这些基因对免疫反应刺激很重要。这些产物包含：

几种能够诱导T细胞生长的细胞质蛋白（即几种细胞原癌基因，包括C-fos和C-myc）;

各种细胞因子，最显着的是IL-2;

细胞因子受体，最显着的是IL-2受体α亚基（T淋巴细胞似乎持续性表达IL-2的β和γ受体多肽，α基因的表达可导致形成高亲和力的αβγ受体复合物，因此活化的T细胞才对IL-2具有高敏感性）。

IL-2是T细胞的关键自分泌生长因子，并且T细胞应答的大小在很大程度上取决于产生的IL-2的水平。IL-2也作为活化的B淋巴细胞的生长因子。除了促进这些细胞的增殖，IL-2（以及一些其他的IL）同样可以刺激增强的抗体产生和分泌。 IL-2以这种方式有效地促进体液免疫反应。

IL-2第三种生物活性是促进自然杀伤细胞（NK细胞）生长的。它同样促进NK细胞进一步的分化，形成淋巴因子激活的杀伤细胞（LAKs），LAKs可以直接提高杀死肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。NK细胞只能表达IL-2β和γ受体亚基，因此IL-2激活NK细胞时必须要提高IL-2的浓度来刺激活性。NK细胞也可以由其他一些细胞因子激活，比如所有的干扰素和肿瘤坏死TNF。

IL-2的免疫效应使其成为临床应用的明显靶点。

在最简单的水平上，施用外源性IL-2可以增强对许多临床条件的免疫应答，包括：

癌症;

T细胞和其他形式的免疫缺陷;

传染性疾病。

IL-1

IL-1也被称为淋巴细胞活化因子（LAF）, 它具有各种各样的生物活动，并在几个临床试验中得到了临床评价。

IL-1有两种形式存在：IL-1α和IL-1β。尽管他们是不同的基因产物并且只有20%的氨基酸序列同源性，这两种IL-1可以结合相同的受体并且拥有相似的生物活性。IL-1α和IL-1β前体分子约为30kda，前体多肽经过蛋白水解切割形成成熟体。IL-1α和IL-1β都没有分泌信号肽，他们如何排出细胞的机制还在研究中。这两种IL-1的形式都没有被糖基化。

很多细胞能够产生IL-1。不同的细胞类型产生不同比例的IL-1s。在成纤维细胞和内皮细胞中，两者都是在中产生的大致相似的比例，而在单核细胞中IL-1b产生的量大于IL-1a。激活的巨噬细胞似乎代表了IL-1的主要细胞来源。

IL-1通过结合细胞表面特定受体起作用。IL-1有两种受体，I型和II型，IL-1α和IL-1β都能与这两种抗体结合。I型受体是80kDa大小的跨膜糖蛋白，是IgG超家族中的一员，该受体主要在成纤维细胞，角质形成细胞，肝细胞和内皮细胞上表达。II型受体是一种60kDa的跨膜糖蛋白，主要表达于B淋巴细胞，骨髓细胞和多形核白细胞。有一些研究表明，IL-1s仅能通过结合I型受体才能诱导生物活性应答。

图2. IL-1的功能与来源

IL-1介导的信号转导的确切机制仍然不清楚。其中涉及许多不同的信号转导途径，包括G蛋白的参与。IL-1也可通过诱导磷脂酰乙醇胺的水解涉及蛋白激酶C的活化。

IL-1可以调节很多生物活性，其中包括：

它是促炎细胞因子，IL-1可以促进各种物质如类二十烷酸，以及参与产生炎症介质的蛋白酶和其它酶的合成。这似乎是它的主要生物功能;

在激活B淋巴细胞中起作用，也可以和其他细胞因子在激活T淋巴细胞中起作用;

与IL-6一起，诱导肝细胞中急性期蛋白的合成;

它充当造血细胞生长/分化的共刺激剂。

这些生物活性的体现在很大程度上取决于在特定情况下产生的IL-1的量。在低浓度时，其效应主要是旁分泌，诱导局部炎症。在浓度升高的情况下，它更多地以内分泌的方式起作用，例如诱导肝脏合成急性期蛋白，而且还可以引起发热（因此Il-1也命名为“内源热原”）和恶病质（一般的身体垃圾，比如与一些癌症有关的物质）。许多这些生物活性也可以由TNF促进的 – 这是细胞因子冗余的一个例子。

除了IL-1α和-1β之外，已经鉴定出了第三种IL-1样蛋白，称为IL-1受体拮抗剂（IL-1Rα）。如其名称所示，该分子似乎能够结合IL-1受体而不引发细胞内反应。

IL-3

IL-3是另一个我们很感兴趣的白介素。它主要由T淋巴细胞，肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生。成熟的IL-3是由133个氨基酸组成的糖蛋白，分子量在15-30kDa之间。通过结合细胞表面的IL-3受体起作用。IL-3受体由α和β两个亚基组成。IL-3结合IL-3R诱导一些细胞内蛋白的磷酸化（大多数蛋白现在未确定）。这些蛋白底物在酪氨酸残基或苏氨酸和丝氨酸残基进行磷酸化。β-受体亚基的胞内部分的氨基酸序列与任何一个已知的激酶都没有同源性，这表明磷酸化是由配体结合后激活的不同细胞质激酶介导的。 IL-3R β亚基也是形成IL-5和GM-CSF受体的一部分。所以，这些细胞因子至少具有一些部分相同的生物学活性。

图3. IL-3受体

IL-3受体存在于广泛的造血祖细胞中。它们也存在于单核细胞和B淋巴细胞上。其主要的生物活性涉及刺激来自骨髓细胞的各种细胞类型的生长，以及那些血细胞的不成熟前体细胞的成长。因此IL-3似乎在刺激各种血细胞类型的形成，特别是单核细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞来自骨髓中未成熟的前体细胞的形成中起中心作用。其他几种细胞因子（包括IL-2，-4，-5，-6，-7，-11，-15和CSF）在各种血细胞的成熟中也起重要的共刺激作用。

IL-3对早期造血祖细胞的生长和分化诱导作用形成了其临床研究方向的基础。尽管不是所有白细胞类型的浓度都增加，但其对健康实验者的施用可导致血液白细胞计数增加。

临床试验继续研究IL-3刺激骨髓衰竭的患者中血细胞产生的能力，例如化学疗法引起的骨髓衰竭。在一些研究中，IL-3显着改善了白细胞，嗜中性粒细胞和血小板的水平。此外，在癌症患者的研究中，当IL-3同时给予患者时，可以延迟由于骨髓功能降低引起的并发症发生时间。然而，与许多药物一样，使用IL-3的其他试验也显示出其刺激血细胞产生的有效性的不太令人鼓舞的结果。

研究者对IL-3的临床兴趣也由于其低毒性而持续。IL-3以典型的治疗剂量（通常在5mg / kg体重的范围内）已被证实除了轻微骨痛和恶心以外的基本没有其他副作用。进一步的试验将可能调查IL-3治疗与其他细胞因子如CSF的联合作用。这样的方法可能被证明在刺激整体血细胞生产方面更有效。

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