向革兰阴性细菌耐药说「No」耐药菌感染带来的高发病率和高死亡率

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耐药菌感染带来的高发病率和高死亡率不仅对住院患者的健康构成威胁，也严重影响社区人群的健康。革兰阴性菌因具有外膜渗透率低、能表达药物外排泵和产生β-内酰胺酶等特点，成为难对付的耐药菌之一。抗生素耐药的防控需要将多种策略有机结合，包括及时发现、感染控制、以及合理使用广谱抗生素。相关人员致力于研究抗菌药的最佳剂量，使其不仅能提高药物杀菌效能，还可减少细菌耐药的发生。

2017 年，来自哈特福德医院(Hartford Hospital)的研究人员基于以往研究，从药效动力学角度分别阐述了β-内酰胺类、氟喹诺酮类及多粘菌素的防控策略，相关综述发表在《Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology》上。

β-内酰胺类

β-内酰胺类抗菌药物可通过影响转肽酶(青霉素结合蛋白)的活性，抑制细菌细胞壁的合成发挥杀菌作用。而革兰阴性菌通过产生各种β-内酰胺酶、AmpC 酶过度表达、外排泵亢进、改变外膜通透性和药物作用靶点等多种耐药机制进行全方位反扑。

基于 MIC 抑制耐药的相关 PK/PD 参数

β-内酰胺类抗菌药物是时间依赖性抗菌药物的代表，与其疗效高度相关的 PK/PD 参数是给药间隔内游离药物浓度超过最低抑菌浓度的时间(fT>MIC)。不同亚类的β-内酰胺类药物所需的 fT>MIC 差异较大。例如，碳青霉烯类的杀菌活性在 40%fT>MIC 时最大，而头孢菌素在 60-70%fT>MIC 时发挥最大活性，这表明不同的β-内酰胺亚类有不同的 PD 属性。因此，独立评估不同β-内酰胺类药物的 PD 及其与耐药性产生的关系十分重要。虽然许多研究结果已经表明，延长输注时间可有效提高重症感染患者的临床和微生物学治愈率，但它们在预防细菌耐药性方面的作用仍有待商榷。

有研究指出，β-内酰胺类药物的临床使用剂量可能不足以完全抑制耐药突变株的选择。对于敏感性降低的菌株，即使采用延长输注的给药方式，碳青霉烯类单药治疗或许并不能抑制耐药的产生。

基于 MPC 抑制耐药的相关 PK/PD 参数

在设计预防细菌耐药产生的给药方案时， %T>MIC 有时并不是一个太好的指标。Li 等人尝试用%T>MPC(药物浓度超过防耐药突变浓度的时间)来预测鲍曼不动杆菌耐药性的发生，结果表明， 2 g 美罗培南输注 0.5 h 或 3 h 均能有效抑制耐药性的产生，所有菌株均达到%T > MPC ≥ 20% 及 T > MPC/T MSW ≥ 0.25(T > MPC 与突变选择窗时间之比)，表明这些参数或可作为预防耐药产生的良好指标。由于相关的研究较少且结果不一，未来还需要纳入更多的临床研究和临床前研究来评估基于 MPC 的 PK/PD 参数的效能。

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氟喹诺酮类

DNA 促旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)和拓扑异构酶 IV 是与细菌复制、转录，重组和修复密切相关的酶。氟喹诺酮通过与这两种酶相互作用，抑制细菌 DNA 和 RNA 的合成来发挥杀菌活性。革兰阴性菌则通过改变药物作用靶点和主动外排机制进行防御。最初，有关抑制氟喹诺酮类耐药的研主要集中在明确能预防耐药产生的最佳 PK/PD 指标。近年来，研究者们开始关注基于预防耐药突变浓度(MPC)的指标，将其作为耐药抑制的潜在靶点。

临床和临床前数据表明，24 h 内稳态血药浓度时间曲线下的面积与最低抑菌浓度的比值(AUC 24 /MIC)与氟喹诺酮的杀菌效能密切相关，然而仅有少数研究探讨了与抑制耐药性相关的 PK/PD 参数，早期研究发现，高水平的峰浓度与最低抑菌浓度的比值(C max/MIC)也是抑制氟喹诺酮类药物的耐药性的必要指标。

多粘菌素

多粘菌素主要与细菌外膜脂多糖中的脂质 A 相互作用，改变膜的渗透性，破坏稳态，从而发挥杀菌作用。而革兰阴性菌则对脂质 A 进行修饰，干扰多粘菌素与外膜的相互作用来逃避追杀。动物和体外感染的剂量研究结果表明，AUC24/MIC 是与多粘菌素效能密切相关的指标。与β-内酰胺类抗菌药物不同的是，抑制细菌耐药产生所需的多粘菌素剂量同时也具有很大的毒性。因此更为合理的策略是将多粘菌素联合使用，增加其抗菌活性的同时减少细菌耐药的发生。

小结

综上可知，基于 PK/PD 的优化暴露策略不仅能提高某些药物的杀菌效能，还能有效预防耐药的产生。有关最优 PK/PD 指标的选择，研究结果存在争议，但可以确定的是，提高剂量和延长输注时间仍是减少耐药发生的重要手段。对于β-内酰胺类药物来说，抑制耐药产生所需的药物浓度远高于发挥杀菌作用所需的浓度，且多数不在推荐剂量范围内。如何在有效和无害中找到平衡是值得思考的话题。此外，多数数据来源于体外和动物感染模型，相关结果还有待进一步临床验证。

点评专家:

中国人民解放军火箭军总医院呼吸内科张睢扬教授

早期采用 PK/PD 参数研究抗菌药剂量，主要是明确暴露在改善临床疗效和细菌清除率的作用，然而，在推断不同疗法细菌耐药性的发生或再生长潜力上很少利用 PK/PD 参数，这其实是低估了 PK/PD 参数在设计抑制耐药性发展的剂量方案中的作用。

早期研究结果试图明确预测抑制细茵耐药突变的传统 PK/PD 参数，即基于 MIC 值的 AUC24/MIC，Cmax/MIC 和%T > MIC。而最近的研究，除基于 MIC 为公分母的指标外，更多地引入了突变预防浓度 (MPC) 和防突变窗的时间百分比(%TMSW) 的概念，来探索他们与抑制耐药扩增的相关性。

基于 MIC 和 MPC 抑制耐药的相关 PK/PD 参数选择，尽管在不同抗生素种类或同种抗生素的不同药物中有所不同，且研究结果也存在一些争议，但以 MIC 值为导向的剂量-浓度-效应关系仍对临床应用抗生素具有指导意义。优化的 PK/PD 暴露策略不仅能提高某些药物的杀菌效能，还能有效预防耐药的产生。对于β-内酰胺类的使用，可能提倡最高耐受剂量、恰当的给药间期、延长输注的给药方式和联合用药，将会减少耐药发生。

文章编译于

Abdelraouf K, Linder K E, Nailor M D, et al. Predicting and preventing antimicrobial resistance utilizing pharmacodynamics: Part II Gram-negative bacteria[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2017

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