少年出现肢体无力和萎缩快速进展的情况，究竟为何? 作者丨福建医科大学附属协和医院邹

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少年出现肢体无力和萎缩快速进展的情况，究竟为何?。无力|进展---

作者丨福建医科大学附属协和医院邹漳钰

来源丨神经科的那些事(ID:hsneuro)

病例介绍:

患者，男性，青少年，最初出现右下肢无力、跛行、上下楼梯困难，1 个月后出现右上肢无力，伴右下肢萎缩，无肉跳;右侧肢体无力持续加重，伴肌肉明显萎缩，无肢体麻木。

出生史正常，既往史无特殊，父母身体健康，否认近亲婚配史，否认遗传病家族史。

体格检查:

神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，无舌肌萎缩及纤颤，舌肌顶颊肌力 5 级，其余颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌张力正常，右上肢近端肌力 4 级，远端肌力 3 级，右下肢近端肌力 4 级，远端肌力 3 级，左侧肢体肌力 5 级，双侧下颌反射活跃，四肢腱反射亢进，双侧掌颏反射阳性，双侧 Babinski 征、Chaddock 征阳性。四肢深浅感觉检查正常。

定位诊断思路见下图:图 1

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定性诊断思路如下图:图 2

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病人神经传导测定示上、下肢周围神经运动和感觉传导均正常，针极肌电图呈广泛神经源性损害(脊髓颈段、胸段、腰骶段支配肌肉均可见大量自发电位和宽时限、高波幅的 MUP)，进一步行血生化示 CK537 IU/L(参考值 22-270 IU/L)。

血甲状腺功能、自身免疫抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常，脑脊液常规、生化、细胞学正常，肺部 CT、腹部彩超等检查未见明显异常，颈椎、腰椎 MRI 未见明显异常，颅脑 MRI 见双侧中脑大脑脚和内囊后肢 T2 序列、FLAIR 序列高信号(见图 3)。

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详细的辅助检查排除其他鉴别诊断后，考虑 ALS 的诊断，鉴于患者发病年龄小，病情进展迅速，症状不典型，行 ALS 相关基因检测发现 FUS 基因已知的致病突变 p.P525L 基因突变，患者的父母未检测出该突变，证实该突变为新发(de novo)突变。

该患者病情进展迅速，发病 1 年即四肢瘫痪，生活不能自理，发病 2 年后死于呼吸衰竭。

最终诊断:少年型肌萎缩侧索硬化(FUS 基因 p.P525L 突变)

基于本病例的问题:

1、ALS 见于哪个年龄段的人群?

流行病学资料显示 ALS 的发病率随着年龄增加而升高，发病高峰是 50-75 岁，75 岁后发病率下降。

然而 ALS 并非只见于中老年人，文献报道中最小发病年龄仅为 4 岁，最大发病年龄 89 岁。一般而言，家族性 ALS 的发病年龄要比散发性 ALS 更小。

近年来随着基因检测的临床应用，越来越多携带基因突变的家族性和散发性少年型 ALS 见诸于报道。因此，不能因为发病年龄小而排除 ALS 的诊断。

2、少年型 ALS 的主要致病基因与成年起病的 ALS 的致病基因有何区别?

遗传学研究发现，成年起病的家族性和散发性 ALS 的主要致病基因为 C9orf72 基因、SOD1 基因、FUS 基因和 TARDBP 基因。少年型 ALS 是指患者发病年龄小于 25 岁(更严格的标准是小于 18 岁)。

近年来的遗传学研究发现少年型 ALS 可大致分为两种不同的临床表型:一种多数有家族史，病情进展缓慢，病程较长，相关致病基因主要是 ALS2、SETX 和 SPG11;而另外一种类型可无家族史，病情进展迅速，病程较短，多数在发病数月到 2 年内死亡，相关致病基因主要是 FUS 和 SOD1 基因。

3、ALS 患者为何会出现 CK 升高?

血 CK 升高是肌肉损害的相对特异性指标，临床上常以此鉴别肌肉疾病和周围神经病，然而相当部分 ALS 患者也可出现血清 CK 的轻-中度升高(一般低于 1000IU/L)。

其可能原因为:疾病引起肌肉代谢紊乱，导致线粒体中的内源性 ATP 活性增加，CK 产生增加，同时运动神经元变性导致其支配的横纹肌萎缩，肌纤维损害引起血清 CK 的升高。

因此，ALS 患者血 CK 升高的水平反映了患者肌纤维萎缩的程度和速度，也间接反映了运动神经元变性的程度。研究发现血 CK 水平低(低于 200IU/L)的 ALS 患者生存期更长。

4、评价上运动神经元损害的方法有哪些?

ALS 的诊断中很重要的一点就是要确定是否存在上运动神经元损害及其存在的体区，目前的诊断标准都是以上运动神经元损害体征作为标准。

提示上运动神经元损害的体征在延髓段包括眼轮匝肌反射、下颌反射活跃或亢进，掌颏反射阳性和假性球麻痹;

颈段包括肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射活跃或亢进，Hoffman 征、Rossolimo 征阳性;胸段主要是腹壁反射减弱或消失;

腰段包括膝反射、踝反射活跃或亢进，髌阵挛或踝阵挛，Babinski 征、Oppenheim 征、Chaddock 征、Gordon 征等病理反射阳性。

需要特别指出的是，明显无力或萎缩的肢体腱反射保留也是上运动神经元损害的证据。

通过三重经颅磁刺激技术(TST)对 ALS 患者行运动诱发电位(MEP)也可评估上运动神经元损害。

研究发现 ALS 患者 TST 波幅比降低、中枢运动传导时间 (CMCT) 延长、MEP 潜伏期延长、静息运动阈值(RMT)增高。

这其中尤以 TST 波幅比最为敏感，即便是不存在上运动神经元损害的患者亦出现 MEP 的异常，提示 TST 有助于发现 ALS 患者亚临床的上运动神经元损害，为临床早期诊断提供证据。

部分 ALS 患者颅脑 MRI 可见放射冠、内囊后肢、中脑大脑脚和延髓锥体等锥体束走行径路在 T2 序列和 FLAIR 序列呈高信号，提示锥体束变性;

影像学研究还发现存在上运动神经元损害体征的 ALS 患者 MRS 中央前回 NAA 值或 NAA/Cr 比值较对照组明显降低;

DTI 显示 ALS 患者内囊后肢 DA 值较对照组明显降低。可见，影像技术也有助于发现 ALS 患者的上运动神经元损害。

然而，神经电生理和影像学发现的上运动神经元损害对 ALS 的诊断价值还有待更多的大样本研究来评估。

5、FUS 基因致病的主要机制是什么?

FUS 基因编码的 FUS 蛋白是一种多功能 RNA/DNA 结合蛋白，该蛋白在细胞质和细胞核内都有表达，涉及众多的细胞加工过程，包括细胞增殖、DNA 修复、转录调节，以及 RNA 和 micro-RNA 的加工处理。

有关 FUS 突变的致病机制目前尚未明确，比较可能的两种机制是 FUS 突变通过影响 DNA 和 RNA 代谢过程，或者突变 FUS 蛋白从细胞核异位到细胞质中，形成聚合物而获得毒性，导致神经元的损伤。

6、不同基因型的 ALS 有何主要区别?

目前已经发现 20 多种基因突变与 ALS 相关，这些基因的突变除了可以导致典型的 ALS 外，还可有一些特殊的临床表型，常见的 ALS 基因型的临床表型如下表:

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ALS, 肌萎缩侧索硬化;AOA2, 共济失调伴眼动失用 2 型; CMT, 腓骨肌萎缩症;dHMN, 远端型遗传性运动神经病; FTD, 额颞叶痴呆; HSP, 遗传性痉挛性截瘫; IBM, 包涵体肌病; PDB,paget 骨病; PLS, 原发性侧索硬化; PMA, 进行性肌萎缩症;SCA2, 脊髓小脑性共济失调 2 型.

参考文献

1.Swinnen B, Robberecht W. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nature reviews Neurology. 2014;10:661-70.

2.Orban P, Devon RS,Hayden MR, Leavitt BR. Chapter 15 Juvenile amyotrophic lateral sclerosis.Handbook of clinical neurology / edited by PJ Vinken and GW Bruyn.

2007;82:301-12.

3. Li HF, Wu ZY.Genotype-phenotype correlations of amyotrophic lateral sclerosis. Translational neurodegeneration. 2016;5:3.

4.Zou ZY, Liu MS, LiXG, Cui LY. The distinctive genetic architecture of ALS in mainland China. Journalof Neurology Neurosurgery Psychiatry. 2015. doi: 10.1136/jnnp-2015-311654.

5. Zou ZY, Liu MS, Li XG, Cui LY. Mutations in FUS are the most frequent genetic cause in juvenile sporadic ALS patients of Chinese origin. Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration. 2016;17:249-52.

6.Furtula J, Johnsen B, Frandsen J, Rodell A, Christensen PB, Pugdahl K, et al. Upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis evaluated by triple stimulation technique and diffusion tensor MRI. Journal of Neurology. 2013;260:1535-44.

7.Rafiq MK, Lee E, Bradburn M, McDermott CJ, Shaw PJ. Creatine kinase enzyme level correlates positively with serum creatinine and lean body mass, and is a prognostic factor for survival in amyotrophic lateral sclerosis.European Journal of Neurology. 2016;23:1071-8.

编辑|俊华

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