仿制药替代原研药，势在必行！ ▍来源：秦脉咨询随着仿制药质量和疗

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来源：秦脉咨询

随着仿制药质量和疗效一致性评价的推进，仿制药已经成为业界和媒体关注的焦点。何为仿制药？仿制药又称通用名药或非专利药，指已失去相关专利保护、其他药品生产商可注册生产的药品。美国FDA明确规定仿制药必须满足以下条件：和被仿制药品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；适应证、剂型、规格和给药途径与被仿制药品一致；与被仿制药品生物学等效；和被仿制药质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。

2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，我国仿制药的定义由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，提出将全面推进仿制药一致性评价，我国迎来仿制药质量全面提升的契机。CFDA数据显示，现有近10.7万个化学药品批文中95%以上是仿制药，我国是名副其实的仿制药大国。

专利药是指在全球最先提出专利申请，并获得专利保护的药品，一般有20年的保护期，专利保护期内其他企业不得仿制。

原研药一般指过了专利保护期的品牌药，为我国独创药品类别。国家发改委对原研药的定义：化合物专利过期（包括行政保护期结束）的专利药品和同类药品（未能申请中国专利保护，但在国内首次上市的药品）共同构成原研类药品，这就已经潜在覆盖了部分仿制药，我国市场上的原研药主要集中在外资企业。

原研药在我国不止是一个药品分类，而是更多的被赋予了政策上的“超国民待遇”和市场上的话语权，成为影响临床治疗中仿制药替代的一个主要原因，长期被国内药企诟病

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一、仿制药替代原研药（专利过期药）是国际惯例

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随着新药研发难度的不断加大，研发投入的逐年攀升，新药研发的风险也越来越高，使得专利药的价格水涨船高。在全球老龄化趋势日益严峻的背景下，沉重的医疗费用支出已经成为各国政府面临的主要难题之一。通过仿制药对专利药过期药的临床替代，可以有效缓解过快增长的医疗卫生费用，有效降低患者的用药负担，推动仿制药产业的发展。

近些年来，各国政府都在尝试通过制定相关政策和设定目标，推进仿制药的使用。欧美等发达国家极力推广使用仿制药有其基本的前提，即基于对仿制药临床疗效、质量以及安全性的保障与自信。他们有严格的质量控制标准和注册审评技术指标与程序，同时要求医生开通用名处方，由药师给患者调配，在一些国家和地区仿制药已经成为临床的首选用药。

专利药尤其是重磅药物的核心专利到期后，大量药企就会争相仿制，抢夺市场份额。有研究显示，在仿制药大量上市后的6个月时间里，价格通常会降到专利药的20%左右，而专利药的销售额会下降70%，这种现象被形象地称为“专利悬崖”。一些制药企业在其专利药过期后，迫于价格下跌和市场份额萎缩索性就放弃了生产，发达国家“专利悬崖”效应为仿制药的发展提供了较大的空间。

1. 美国：“药物替代法”奠定了仿制药发展的法律基础

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美国堪称世界上仿制药替代比较迅速和充分的药品市场。上世纪50年代政府就制定了药物替代法（Generics Subsitution Law），该法律的初衷是保证民众不受假劣药的侵扰，确保医生处方药的执行权。1965年美国医保改革推出了“公共医疗补助”和“医疗保险”计划，提出扩大仿制药报销比例，降低仿制药付现费用，该计划加速了仿制药对原创药的替代。进入70年代美国市场仿制药大量出现后，为降低用药费用，各州又制定了仿制药替代原创药的法律。

1984年美国政府颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案》（Hatch-Waxman Act），该法案的核心内容是通过加快仿制药上市，鼓励药品的价格竞争，并通过延长药品专利期来弥补由于药品研发失去的有效专利时间。该法案极大地简化了仿制药的审批程序，有效缩短了仿制药的上市时间。该法案规定“专利无效或者批准正在申请药物不会侵犯专利”的情况下，第一个仿制申请者将拥有180天的市场独占期，FDA不再批准相同的ANDA，首仿药可以以新药约50%-80%的价格销售，并抢占市场份额，其他仿制药只有在独占期过后才能上市，其目的在于补偿仿制药公司在专利诉讼中所耗费的资金，激励仿制药向专利药提起挑战，从而加速仿制药上市，降低医疗体系费用。美国政府2010年预算表明，政府致力于减少专利药公司向仿制药公司提供的用以推迟仿制药的“反向支付”，保持原研药和仿制药的差价, 以推动仿制药的发展。

1984年，全美处方量中仿制药所占比例为18%，到2015年增长到83%，仿制药上市时间平均提前了3年，专利药的专利独占期平均缩短了3年，投资回报率降低了12%。以终端市场用药金额统计，2007-2015年间品牌药的复合增长率为4.6%，而同时期仿制药复合增速却高达16.2%。2015年美国处方药总支出达到3095亿美元，其中仿制药销售总额达到719 亿美元。据IMS预计，2015-2020年，美国仿制药市场年复合增长率将达到9.1%，2020年仿制药的销售额将突破1100亿美元。有研究显示，老年慢性病患者一直是仿制药的主要消费群体，70%的仿制药处方用在了慢性疾病的治疗，其中65%用于50岁以上人群的慢性病治疗，人口老龄化将促进仿制药销售额的快速增长和替代。

上世纪90年代末期，美国本土的大型制药公司纷纷利用Hatch-Waxman Act中存在的某些漏洞，极力对抗仿制药的挑战。2003年底美国国会又通过了一项Medicare Modernization法案，对Hatch-Waxman Act的部分细节做了修改，在保持了鼓励仿制药与品牌药品行业相竞争精神的基础上，对专利药企业阻碍仿制药对其专利进行挑战的行为做出了进一步的明确规定：如专利药企业对每个产品只能提出一次30个月的延长期申请等。

近期美国FDA公布了一份包括36家制药公司名单，这些公司可能都在采取行动阻止仿制药企业获取相关的参比制剂，试图推迟仿制药企业产品上市所带来的竞争压力。FDA公布这些信息意在公开对专利药企业的一些“博弈策略”进行批评。诺华、辉瑞、瓦兰特等知名企业都被列入到这份名单中，这是政府为降低处方药价格而推出的又一新举措。美国政府在仿制药和专利药上的一系列制度安排和政策法规，很好地平衡了专利药与仿制药公司间的利益，推动了美国专利药和仿制药的并行发展。

2、欧盟国家：以法规政策助推仿制药的使用

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欧盟许多发达国家实行高税收高福利制度，由于人口出生率的下降，老龄化问题亦日趋严重，高昂的公共养老金和医疗费用支出让一些国家政府背负着沉重的公共财政负担。为减少医疗费用支出，一些国家纷纷出台政策加大对仿制药的支持力度，采取措施刺激仿制药市场的发展。

如英国和德国，因其政府手中握有医疗费用报销的话语权，普遍以法律强制手段增加仿制药的使用比例。类似于美国的《Hatch-Waxman法案》，欧洲国家在新药品法中加入“Bolar条款”，并引入“药房替代”的概念。欧洲仿制药协会估算，仿制药每年为欧盟节省大约300亿欧元的医疗开支，按药品数量计算，一半以上的欧洲市场已被仿制药占据。

英国2005年将常用处方仿制药归类为“M类”，以确保促进价格竞争。2010年英国卫生部对在初级医疗保健领域提高仿制药使用率征求意见，意欲将仿制药处方率从83%提高到88%，期望每年节省大约4900万英镑开支。德国2006年推出“医疗经济最优化”法案，旨在通过鼓励使用仿制药来降低处方药的整体价格，2007年通过立法以鼓励大众健康保险领域的竞争。希腊也于2011年引入药品支出遏制措施，提出加强对仿制药的使用率。2008年后，欧债危机下欧洲各国财政紧缩，部分国家通过大幅提高仿制药的使用比例，从而降低医疗财政支出。法国、葡萄牙、匈牙利和西班牙等国便是使用这一手段的典型国家，这4个国家2013年仿制药市场占有率较2008年有明显上升，仿制药占有率均已超过了30%，并且以年均20%左右的速度增长。

3、日本：仿制药替代在转变用药观念和政策推动下践行

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与其他发达国家相比，由于历史的原因及民众消费习惯使然，日本仿制药的使用比例曾经一直处于较低水平。作为降低药费支出进而控制医疗卫生总费用的重要手段之一，日本政府在仿制药的安全性监管、处方设计和报销方式等方面出台了一系列相关政策，并设定了2017年之前将仿制药的处方量占比提升到70%的目标。2005年仿制药仅占日本医药市场16.8%，2015年底已经增长到56.1%，预计到2020年有望达到80%的比例。

2013年日本医疗费用总额高达23996.53亿元，其中药费为4259.97亿元，占比达到17.8%。据经合组织的测算，如果日本能够将仿制药的占比提升到与美国同等的水平（84%），同时再削减药价10%左右，日本整体的药品花费将下降一半以上。

4、印度：专利制度保护下的仿制药强国

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印度自上世纪50年代独立伊始，其超过80%的医药市场被跨国公司所控制，99%的专利药掌握在这些跨国公司手中。60年代印度市场上的药价之高也曾闻名于世。为了让印度民众能享受到平价药，政府采取了很多措施，其中真正让印度制药企业受益的是1970年政府对《专利法》的修订。修订后的《专利法》规定：对食品、药品只授予工艺专利，不授予产品专利，这就意味着印度放弃了对药品化合物的知识产权保护。制度上的宽松使得本国企业能够获得大量仿制药生产许可，印度医药工业借此契机飞速发展，成为当今世界领先的仿制药强国。

印度有近3000家仿制药企业，以欧美标准严格规范且高度发达的仿制药体系，使其成为仿制药出口大国，出口量约占全球20%。每年印度向全球100多个地区销售低价仿制药，美国市场上40%的仿制药来自印度，世卫组织和无国界医生组织每年也要采购大量的印度仿制药。2017财年，印度药品市场销售总额296.1亿美元，预计2020年达到550亿美元，仿制药占印度市场销售的70%左右；预计到2020年，印度仿制药出口额将达到400亿美元。

5、

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我国：仿制药替代存在产品自身缺陷和制度设计壁垒

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我国是仿制药大国但非仿制药强国。在过去很长一段时间里，仿制药的研发和生产低水平重复问题严重。仿制药研发存在参比制剂要求不规范，临床试验监管不严格，技术评价体系不健全等诸多问题，直接导致仿制药质量参差不齐，饱受诟病和质疑。许多品种难以达到与原研药在疗效和质量上一致，客观上影响了医生的处方行为和患者用药习惯，无法实现仿制药对原研药的真正替代。2007版《药品注册管理办法》实施后，药监部门加强了对仿制药研发注册监管，意图扭转仿制药的落后局面。但2007年之前批准的大量仿制药只能通过质量和疗效一致性评价来提升，我国真正实现仿制药替代尚待时日。

上世纪80年代，跨国药企携其优质药品陆续进入中国市场，政府为鼓励外资企业在华投资，给予了外资企业诸多“超国民待遇”。已过专利期的药品被定义为原研药，在药品价格形成机制上具有明显的优势，企业基本上是自主定价，每次政府调整药价时原研药的降幅都非常有限。在药品集中招标采购规则制定中，仿制药和原研药予区别对待，原研药被单独设立质量层次，通常不需要参与竞标，直接就可以较高的价格中标。对于长期“以药养医”体制下的医疗机构而言，选择质优价高的外资原研药也可以合法地获得更高的利益回报，从制度设计上仿制药替代存在较高门槛。

在许多发达国家，一般专利药专利到期后，随着仿制药的大量上市，品牌药的价格和市场份额都会出现明显下降，而在我国许多国外药品专利失效后，仍维持较高价格，销量也未曾受到影响。以辉瑞公司的万艾可为例，IMS数据显示：2014年5月中国专利到期，但其在中国市场的销量不降反增，且增幅高达47%。与国内形成巨大反差的是韩国市场，万艾可在韩国的专利于2012年5月17日到期，第二天就有28个价格仅为万艾可1/3的仿制药上市，当月万艾可销售额锐减至43%。

我们收集了2011-2017年国内市场上14个畅销药的市场销售数据，对比了外企原研药和国内仿制药的市场份额变化情况。自2011年以来原研药的市场份额除个别品种外均在下降通道中，但降幅十分有限，至2017年所有14个品种仍占据我国半壁以上江山，阿斯利康的耐信、罗氏的罗氏芬居然超过了80%，阿斯利康的雷诺考特甚至达到99%（见表1）。原研药的市场垄断地位很难撼动，许多原研药在专利失效后，几乎在原研国已不见销售，反而现在最大市场的产出地却在中国。

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在许多发达国家仿制药替代越来越得到政府重视和政策支持的今天，我国仿制药替代却是举步维艰，源于长期以来仿制药在临床应用、招标采购中、市场竞争中的弱势地位

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二、

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国产仿制药当前的临床地位及成因

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1. 原研药概念为中国独创

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国际上对药品的分类泾渭分明，一类是专利药（品牌药），另一类是专利保护期过后的仿制药（通用名药）。原研药的概念是我国特殊历史时期和法规政策背景下的产物，是指过了专利保护期的品牌药（也包括了极少部分的首仿药），这些品种主要集中在跨国药企。原研药在中国不只是一个独创的药品类别，还被赋予了更多的政策制度上的“超国民待遇”，享受单独定价、医疗机构招标采购单独质量分层，从而形成了中国药品市场上欠公平的竞争环境。

2. 过去相当多的国产仿制药质量与疗效不及原研药

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随着2007年《药品注册管理法》的颁布实施，仿制药的审批门槛明显提高，审批时间由原来的80天延长到160天；对于简单改剂型申请的技术要求有所提高，这类产品的技术合理性和研制必要性成为审评要素；强调仿制药应与被仿药在安全性、有效性及质量上保持一致；对过去某些无须做临床试验的仿制药品种提出了必须进行临床试验的要求。可以说2007年是我国仿制药质量标准的一个分水岭，此前批准的大量仿制药质量和疗效明显不及原研药，成为制约仿制药临床使用的症结所在。

遗憾的是：2007年《药品注册管理办法》虽在一定程度上规范了仿制药的研发质量和审批程序，但仿制药标准过低的问题仍未得到实质性解决。是否选择原研药作为仿制药研究的对照药，将直接影响仿制药的质量和疗效，可是注册法中依然允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为对照药进行仿制研究。用仿制药再作为仿制标准，很容易导致“越仿越不像”，药品仿制原本就难以达到与原研药100％的一致，而每一次仿制可能带来一定的误差，累加起来仿制药就会与原研药药效相去甚远。

有业内人士称超过70％的国产仿制药药效与原研药存在差距。原CFDA药品认证管理中心某官员曾撰文称，国产仿制药总体质量比原研药相差大，有的甚至是“安全的无效药”。究其原因是多方面的，其一，国内部分仿制药存在研究不透彻、质量控制不严格以致药效不足的情况；其二，国内不少仿制药企业使用与原研药不同的辅料进行生产，这也是导致仿制药与原研药药效差异的原因之一；其三，有的药企甚至为节省成本，在药品审批环节向监管部门申报质量较高的辅料厂商，进入生产环节时，就更换为廉价、质量次等的厂商，以应对最低价中标的压力。

仿制药的质量和疗效也长期受到医生和患者的广泛诟病，严重影响了仿制药的临床使用。丁香园2014年的一项研究显示，在2185位医务工作者中，87.5%的人认为相较国产仿制药，进口原研药的质量更好；主要成分纯度高、制剂稳定性好和安全性更好是医生药师认可原研药的最主要原因。我国仿制药的质量在国际上也饱受争议，成为制约国产仿制药走出国门的软肋，即使价格便宜在世卫组织为救济一些贫穷国家的药品招标中也难寻中国药品中标的身影。

3. 仿制药价格明显低于原研药

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外资原研药价格明显高于国企仿制药，价格相差少则数倍，多则数十倍。畸高的原研药价格有其形成的历史环境和法规政策背景。2000年11月，国家计委发布的《药品政府定价办法》中第六条规定：区别GMP与非GMP药品、原研制与仿制药品、新药名优药品与普通药品定价，优质优价。该办法的第七条又提出了单独定价的办法，只要企业生产的产品有效性和安全性明显优于或治疗周期和治疗费用明显低于其他企业生产的同种药品的，就可以向定价部门申请单独定价。这两条规定基本奠定了对原研药的政策倾斜，原研药享受起了价格高高在上的“超国民待遇”。

关于原研药是否应该持续享受单独定价政策，在业界一直争论不休。2010年6月，国家发改委曾制定《药品价格管理办法（征求意见稿）》，试图取消原研药单独定价的特权，但这个管理办法始终未见落地。

在《药品政府定价办法》中，对原研药与国产仿制药的价格差是做了明确规定的：已过发明国专利保护期的原研制药品比GMP企业生产的仿制药品，针剂差价率不超过35%，其他剂型差价率不超过30%。从这个文件表面看，原研药与国产仿制药的价格差似乎并不应该是现状中的这样打。原因是：为缓解百姓“看病贵”的问题，发改委曾先后出台了30多个降价的文件，每次降价的幅度在20%-30%之间，而且仿制药经历了多年的恶性竞争，许多企业为能中标都采取了“自杀性”的降价，造成一些国产药的中标价已经明显低于真实的成本，甚至不少企业只好采取“偷工减料”的违法行为，进一步降低了国产仿制药的信誉。而原研药大都由于在招标中独家位于高质量分组中，所以价格依然坚挺。周而复始，就从而形成了目前巨大价差的局面。

我们收集了2018年最新的药品中标价信息，摘取了部分产品原研与仿制药的价格（见表2），可以看出价差控制在政府规定范围内的品种十分有限，价格相差最大的接近100%。

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改革开放近40年来，外资企业为中国医药经济的发展作出的巨大贡献是有目共睹的，不可否定。跨国药企最初进入中国时给国内医药行业注入了新鲜活力，医生处方有更多的选择权和更好的治疗方案，百姓对外资专利药和品牌药有了获得感，制药企业更是有机会学习外资企业的市场营销、学术推广经验。但与此同时，当初为了吸引外资而制定的国家和地方的种种优惠政策随着时间的推移、经济的发展，并未及时进行必要的修正，反而造成了越来越多的不公平，即违背了市场公平竞争的规则，也不利于进一步提高我国对外开放。直接造成我国国家社保和百姓居然比香港、台湾和日本等发达地区与国家为过期专利药支付了更高的使用成本。

以国产仿制药吉非替尼（商标名：伊瑞可）为例，伊瑞可于2016年12月获CFDA批准上市，2017年2月进入全国医保目录，同时于2017年底作为第一批产品通过一致性评价，在肺癌一线用药市场，伊瑞可目前销量份额接近20%，而原研产品易瑞沙的份额达37%。从价格上来说，经过慈善赠药和医保报销，使用伊瑞可的患者全治疗周期自付不到8000元，易瑞沙则为1.4万元，高出6000元；医保报销金额前者为3.1万元，后者为5.6万元，医保多支付2.5万元。对于医保机构和患者而言，伊瑞可在性价比上的优势非常明显，但显然仿制药替代不够充分，医院覆盖面也还有待提升。

4. 招标采购、医保支付与原研药区别对待

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我国自开启医疗机构集中招标采购之初，在各地的药品招标采购制度设计中，原研药与仿制药就不在同一个通道竞价，而是被人为地划成两个竞价序列，隔开了竞争关系。许多省份在医保支付政策上是“原研药一路绿灯，国产药品重重阻力”的状态。原研药可以通过各种方式进入医保目录，顺利挂网、招标、进入医疗机构，但通过了一致性评价的国产药品目前依旧受挂网进度、各省份医保政策执行进度等各方面的限制，仍在医疗机构外“徘徊”。

即使产品进入医疗机构，待遇也是各有不同。一些原研药品可通过国家谈判与医疗机构直接签订采购合同。按照相关文件要求，“明确采购数量，按谈判价格直接网上采购。采购周期内，医疗机构的采购数量暂实行单独核算、合理调控”。这意味着，该类原研药品不占医院“药占比”，单独核算；而国产仿制药即使通过一致性评价，产品仍要占医院“药占比”，因此医院在选择上也会有所顾虑。

5. 品牌影响力远不及外资原研药

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跨国药企自进入中国市场，以其强大的资金优势和品牌传播经验，通过多种渠道开展企业和产品品牌的传播。通过开展不同形式的学术会议，以及医药代表的专业化、学术化的拜访来达到改变专家和医生的学术观念、处方习惯，从而最终达到所推广产品销量提升的目的。

跨国药企也非常擅长公益营销。公益活动是让企业较易赢得大众认同的一种方式，它常常成为企业用来提升形象、提高业绩的一种策略。外资可以连续数年投入公益活动，其叠加和长期效应带来了社会和经济双重效益，公众对企业的信任是企业取得经营成功的关键因素之一。例如：辉瑞公司专门设立了“全球志愿者”项目，利用员工的专业特长优势，与项目所在地的非政府组织就重大传染性疾病开展合作，提供技术支持、专业培训和辅导；百特公司推行的“社区志愿者全球服务”的全球公益项目，宣布在一年内由其全球员工提供15.6万小时的带薪志愿服务。长期与系统性地实施这种策略，能够给企业的品牌和经营带来益处。

患者教育在一定程度上起到了向公众普及疾病预防治疗知识，传播健康理念及其他资讯的作用。对患者产生潜在影响的同时，企业也可以获得较高的社会知名度和美誉度。如，全球最大的胰岛素生产商诺和诺德公司，在中国开展了一系列的糖尿病健康教育活动，潜移默化地影响了患者的消费心理，对市场份额的提升起到了关键作用。

外资药企在中国市场耕耘多年，其品牌影响力已经让国内企业不可企及。国内企业以仿制药推广销售为主，而且大多数企业采取代理商经销模式，能够投入品牌建设的资金十分有限，过去更多采取的是带金销售的模式，而这条路已经走到尽头。

原研药在临床应用中优于国产仿制药，唯一能站住脚的理由便是国产仿制药质量达不到原研药的质量标准，这也是政府痛下决心开展仿制药评价的初衷之一

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三、仿制药一致性评价的进展情况

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仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按照与原研药质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，其目的是迫使仿制药需在质量与疗药上达到与原研药一致的水平。

仿制药一致性评价并非我国独创，一些发达国家也都开展过类似的评价研究。美国FDA于1971年启动仿制药生物等效性评价，历时十年，淘汰了近6000种药品；FDA实施的仿制药计划（Generic Drugs Program），针对仿制药进行严格审查以确保其达到以上标准，除每年对生产厂商进行的3500次检查外，在仿制药批准上市后，FDA还会进行持续的安全性监测。1975年，英国药监部门对1968年药品法出台之前批准上市，并且没有经过任何独立的药品安全性和有效性资料审查的36000种药物进行评价审查；1997年日本启动了“药品品质再评价工程”，至今完成了约730个品种的再评价工作。

1. 仿制药一致性评价已经上升国家战略层面

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2012年1月国务院发布《国家药品安全“十二五”规划》，提出对2007年《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，开启了我国仿制药一致性评价的序幕。2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确指出要加快仿制药一致性评价。CFDA随即出台一系列配套政策，根据一致性评价规划，2018年底前要完成289个品种的一致性评价，没有通过的将注销药品批准文号。2016年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）正式对外公布，标志着我国仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。

国务院和医药监管部门就仿制药一致性评价共出台近10个文件（见表3），其中国务院就直接参与了7个文件的相关制定与发布指导意见，体现了党和政府对这项工作的高度重视，表明了政府为扭转我国化学制剂行业落后局面的决心，仿制药一致性评价业已成为国家推进医药行业供给侧结构性改革的重大举措，也必将推动整个医药行业技术水平的升级。

2. 行业监管部门在技术操作层面予以支持

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仿制药一致性评价是一项复杂、长期的系统工程，开展仿制药一致性评价对于药监部门和制药企业来说都是一项全新的挑战。企业层面需要一定的资金、人力和时间成本投入，进行质量攻关、工艺改进和技术提升。监管部门需要统一部署，提供标准技术操作规范和要求，制定评价标准和评价方法，只有参与各方积极沟通、密切配合，才能平稳推进一致性评价的进展。自仿制药一致性评价启动以来，CFDA先后发布了近30个技术指导原则和相关技术标准文件（见表4），对于企业开展研究起到了较好的技术支撑作用。

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仿制药一致性评价中参比制剂的选择至关重要，将直接影响最终的评价结果，是企业首要解决的问题。2017年3月13日CFDA发布第一批参比制剂目录，至2018年5月27日共发布14批参比制剂目录，共1069条参比制剂信息，涉及596个品种（以通用名计），995个品规。参比制剂品种认可的标准有三个：美国橙皮书收载品种、日本橙皮书收载品种、欧盟药典标准。

3. 地方政府支持本地区药企开展仿制药一致性评价

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仿制药一致性评价于制药企业而言是一项需要在财力、人力和时间上做出较大投入的工作，尤其对于拥有众多仿制药批文的企业。近两年，仅生物等效性试验费用就翻了近10倍，加上前期药学研究，一个项目需要至少500万元，如果产品适应症是肿瘤等特殊产品，一个项目投入可能会接近或超过1000万。为鼓励企业通过仿制药一致性评价，全国多个省、市举地方财力支持本地区企业。北京、重庆、四川等十多个省区在全省范围内制定了补助政策；海口、成都、新乡等十余个城市制定了地市层面的补助政策。

地方政府采取了多种形式进行补偿：①现金补助，一般在50-600万元之间，最高的是安徽亳州补助600万元。大部分是省、市两级给予补助；②销售额补助，通过一致性评价后按照销售额大小设定补助金额，如：阜阳市规定销售额达到1000万元的给予30万元补助；③协调BE资源，协调临床基地，对承接市内药品生物等效性试验的机构，在药品通过一致性评价后，按照每个批文给予适当补助。

4. 一致性评价工作进展缓慢，很难达到预期

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2016年5月国家食药监局发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号），公布了《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》，共涉及289品种17740个批准文号。这批口服固体制剂品种均为2007年10月1日前批准上市的基药，审批注册标准也是依据的旧版《药品注册管理办法》，存在问题较多。经过各方两年多的努力，国家食药监局终于在2017年12月公布了第一批通过仿制药质量和疗效一致性评价的品种名单，至今年5月共发布四期公告，通过一致性评价的共有目前共有41个药品品规（实为25个品种）通过一致性评价（见表5）。这些品种涉及到的国内企业共有18家，包括石药集团、扬子江药业、华海药业、正大天晴等国内领先的大型制药企业；涉12家外资企业的23个知名品牌药。

从具体品种看，大多品种都具有较高的市场份额，随着一致性评价的进行，相关品种的市场竞争格局将迎来新的变化，如江西青峰的恩替卡韦、北京嘉林的阿托伐他汀钙片等，将对原研竞品形成不小的冲击。

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根据目前受理申请情况和评价进度，IQVIA对一致性评价进展也进行了预计，2018年289个品种中50%将开展BE试验，到2019年底，预计70%的品种将完成一致性评价，全部289个品种要完成一致性评价可能要在2020年以后。但距离完成289个品种的一致性评价进度还有很大差距。

仿制药一致性评价历经数年摸索、实践，截止2018年5月已发布了4批通过一致性评价品种名单，时逢国家医疗保障局挂牌，新医保制度改革能否提升国产优质仿制药地位，我们将拭目以待

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四、仿制药替代将在新医保制度改革中发挥重要作用

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国务院新一轮机构改革方案成立国家医疗保障局，主要职责是：拟订医疗保险、生育保险、医疗救助等医疗保障制度的政策、规划、标准并组织实施，监督管理相关医疗保障基金，完善国家异地就医管理和费用结算平台，组织制定和调整药品、医疗服务价格和收费标准，制定药品和医用耗材的招标采购政策并监督实施，监督管理纳入医保支出范围内的医疗服务行为和医疗费用等。

5月31日，国务院机构改革方案出台两个月后，国家医保局正式挂牌，标志着我国医疗保障体系发展乃至整个医药卫生体制改革开启了新征程，将从药品采购源头到临床治疗的费用管控，最后到医保基金的合理支付，形成三位一体的完整监管体系，解决过去由于治疗用药费用标准、医疗保险报销等职能分属不同部门管理造成的国家医疗保障和医疗机构间的矛盾。对于改革和完善城乡居民统一的基本医疗保险制度，确保有限的基本医保资金合理有效使用、且安全可控，统筹推进医疗、医保、医药“三医联动”改革，更高效率地保障广大参保人员的基本医疗需求具有重大意义。

新医保局的诞生，虽然集筹资、定价、招标、使用监管和支付的权力为一身，为进一步深化医改提供了符合基本逻辑的组织保障，但在当前我国缺乏《国民健康保障法》和《药师法》立法的制度保障下，在尚未建立公立医院营收合理补偿的机制下，医保如何向医疗机构购买优质的服务和向产业购买优质的产品？医保如何用有限的基金为百姓提供尽可能多的医疗保障？医保在确保基金安全的前提下不断提升保障效益？将成为不可回避的难题，而且也将直面医保基金运营安全的难题，新医保局一定会在控费上率先发力。

医保局除应重拳出击医保支付中的各种违法乱象，严厉打击各种形式的骗取医保基金行为，重点管控医生诱导患者需求的行为，以及医疗机构偏好过度医疗服务等现象外，随着医保单病种付费和DRG付费制度的推进，临床路径对接核算标准成本的实行，仿制药替代无疑是一个行之有效的途径，也是发达国家的普遍采取的做法。随着越来越多的品种通过一致性评价，为我国临床用药中高品质仿制药替代原研药提供了有力保障。

以阿司匹林肠溶片为例，临床上广泛应用于预防和治疗心脑血管疾病，是中老年人常用的预防治疗药物。2017年，该品种国内市场的销售总额约为37亿元，其中拜耳公司的拜阿司匹林占据了81%的市场份额，销售额达到30亿元，国内众多生产企业中沈阳奥吉娜公司销售了4亿元，其他企业的销量已十分有限，即使是为拜尔提供达国际标准原料药的山东新华销售额仅为3000万元。同为阿司匹林肠溶片，拜阿司匹灵100mg*30片的价格是18.8元/盒，而国内企业生产的50mg*100片价格一般在3.5元/盒左右，价格相差巨大！临床用药中类似这种原研药价格明显高于仿制药、市场居垄断地位的药物还大量存在，如高血压治疗药苯磺酸氨氯地平、抗肿瘤药卡培他滨片、糖尿病治疗药盐酸二甲双胍等等。如果临床上能够实现通过一致性评价的阿司匹林肠溶片仿制药对拜阿司匹林的替代，即便仿制药价格适当上调，也可以为医保节省一大笔费用，同时减轻患者自费负担和大大提升了百姓的可及性，前提是医保部门应协调药监局与卫健委尽快出台相关政策和制度，以推进仿制药对原研药的替代。

1. 尽快制定和出台医保支付价格

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根据国家赋予的基本职能，新医保局将成为医药市场的最大购买方，承担制定和调整药品、医疗服务价格和收费标准，制定药品和医用耗材的招标采购政策并监督实施等工作，在药品定价及议价中的强势地位得以提升。随着医保支付制度改革提速，将采取药品中标价格与医保支付标准紧密捆绑的方式进一步降低虚高的药品价格。

医保局应加快制定医保药品支付标准，通过一致性评价的仿制药与原研药使用同一支付标准，并适当上调国产仿制药的价格，与未通过一致性评价的品种区别对待，尽快形成全国各地统一的药品医保支付价，而非以各地不同的中标价作为支付标准。要充分发挥基本医疗保险制度的激励和约束作用，鼓励医疗机构使用国产优质仿制药，以促进仿制药替代。

合理上调国产通过一致性评价仿制药的支付价的理由如下：首先，通过一致性评价的研发成本一般在1000万元左右，关键要想实现与原研药在药学与临床疗效保持一致，必然在原辅料与生产工艺上要做大幅必要的提升，故制造成本普遍都有一定提升；其次，过去多家国产低品质仿制药在多年的恶性竞争下，为确保“最低价”中标，许多中标价已远远背离成本，不但临床疗效差，而且药物安全性和合规生产都不能持续保障。所以，应借助医保支付价谈判确定原研药与通过一致性评价的国产仿制药为同一支付价，原研药与仿制药的一降一升，不但总额并未增添医保的负担，而且鼓励与扶持了国产仿制药的升级换代，也在医保支付总额下降的前提下，通过仿制药替代可以为百姓患者提供更多的用药机会。这是一项利国利民的好举措，而且里外经济也合算。

1. 调整和优化药品集中招标采购规则和流程

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随着通过仿制药一致性评价品种和企业的逐渐增多，药品招标采购应该从制度设计上给本土高品质仿制药以相对公平的竞争环境，包括按药品通用名编制招标采购目录，在招标体系中与原研药公平竞争，中标后可以直接挂网和采购，要求医疗机构打破“一品双规”陈规，使通过一致性评价的仿制品能够迅速替代未通过评价的品种，提高广大参保人员对国内优质仿制药的获得性。

2. 建立基本医疗保险药品目录动态调整和价格谈判机制

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我国基本医疗保险药品目录以往都是四年调整一次，现有的药品目录品种基本上能够满足临床治疗需求，但随着我国经济的持续发展和百姓收入的增长，也有进一步扩大支付范围和提高用药水平的需要。尽快启动建立药品的动态调整机制，尽可能把更多临床价值高、治疗急需的药品纳入支付范围，既有效提高患者用药水平，又通过谈判方式把价格降下来，减轻患者的负担。

对于临床治疗必需、药品疗效确切，但价格较为昂贵的专利和独家药品，要探索建立谈判准入机制和评审专家体系，将符合条件的药品列入药品目录并向社会公示，按相关程序组织价格谈判，最终将达成一致的品种纳入医保基金支付范围，在更好保障参保人员临床用药需求的同时，保证基金平稳运行，逐步实现医保用药的全流程监管，发挥医疗保险支持药物创新、促进医药产业发展的作用。

五、仿制药一致性评价要达到多方共赢的目标

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1. 国家和地方配套政策陆续出台

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2018年4月国务院办公厅印发了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》（以下简称《意见》），从“促进仿制药研发、提升仿制药质量疗效、完善支持政策”三方面出台15条指导意见。《意见》要求加快推进医保药品支付标准的制定，与原研药质量和疗效一致的仿制药按原研药相同标准支付。

《意见》提出，要完善支持政策，推动高质量仿制药尽快进入临床使用，及时纳入采购目录，药品集中采购机构要按药品通用名编制采购目录，促进与原研药质量和疗效一致的仿制药和原研药平等竞争。

《意见》强调，促进仿制药替代使用。将与原研药质量和疗效一致的仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录，在说明书、标签中予以标注并及时向社会公布相关信息，便于医务人员和患者选择使用。

《意见》的出台对以仿制为主的本土药企来而言，迎来了重大利好的发展新时期。无论从研发注册、税收优惠及医保政策上，国内企业都将得到政策的全力支持与眷顾。以专利药和原研药在中国市场上享受定价招标等诸多优厚待遇的外资药企，未来可能将面临专利新药降费、专利被强仿、原研药与国产仿制药同台竞争等诸多挑战。

为了鼓励企业尽快开展仿制药一致性评价，今年以来已经至少有13个省（自治区、直辖市）出台针对通过仿制药一致性评价的配套支持新政（见表6）。措施覆盖到招标采购、医保报销和临床使用等重要环节，地方政府鼓励政策的力度和进度都好于业界预期。如未来各地政策都能够顺利落实，将对已经通过仿制药一致性评价的企业和品种带来积极影响。

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截止今年5月，尽管已经有19个省（自治区）把通过一致性评价的仿制药和原研药放在同一级别和质量层次进行招标，但在具体执行过程中招标并不顺利、中标后医院不采购、临床不使用的情况时有发生，各级政府的相关激励政策在一些地方并未得到真正落实。以广东省佛山为例，该市人社局发布了《佛山市公立医疗机构药品集中采购实施方案》征求公众意见，但对于意见反馈中“对通过一致性评价的药品品种，医疗机构要优先采购并在临床中优先选用”的鼓励政策并未采纳，完全背离了国务院的精神。其解释是：“应尊重医疗机构临床选择”，这一结果给通过一致性评价的药企泼了一瓢冷水。在医疗机构采购和临床使用上，虽有政策鼓励优先采购在先，但是否采购和会否使用的决定权则在医疗机构和医生手上，这给通过一致性评价的药企市场营销策略和学术推广模式提出了新的挑战。这些只能依赖医保支付的手段进行纠偏！

1. 医疗主管部门应积极鼓励使用通过一致性评价的仿制药

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卫健委应尽快出台鼓励医疗机构使用国产优质仿制药的政策和激励措施，进一步推动仿制药的替代，加大对临床用药的监管力度。医疗机构根据临床用药特点和需求尽快制定仿制药替代品种目录，将质量和疗效一致的仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录，在说明书、标签中予以标注，强化药师在药品调剂中的作用。制定和落实按药品通用名开具处方的规定，除特殊情形外，处方上不得出现药品商品名。充分发挥优质仿制药在临床路径管理、DRG和单病种付费设计中的成本优势，实现最佳效益成本控制治疗方案，有效管控医疗成本。在按政策向艾滋病、结核病等患者提供免费药物时，应优先采购使用国产优质仿制药。

2. 药监部门进一步强化行业监管

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后仿制药一致性评价时代，强化行业监管至关重要。药监部门要加大各项检查力度，尤其是对企业飞行检查力度，以推动企业严格并持续合规生产，促进企业生产管理水平的持续提升，严防一致性评价变为“一次性”评价。药品虽然通过了质量和疗效一致性评价，但其生产过程中原辅料和包材等均可能对质量产生较大影响，引起产品质量波动，药监部门应积极开展相关标准补充和修订，确保仿制药质量平稳提升产业技术升级。

结束语

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通过仿制药质量和疗效一致性评价，全面提升仿制药的质量标准是根本，但其更加深远的意义是有利于国家大健康战略的实施。仿制药一致性评价是政府推进医药行业供给侧结构性改革的重大举措，有利于淘汰落后产能，提高国产仿制药整体水平和市场竞争力。随着仿制药一致性评价的推进，更多的企业和品种会陆续通过一致性评价，将从实质上改变我国仿制药行业的长期落后局面。随着高品质仿制药对原研药的替代，将逐步实现医保机构、医疗机构、患者和仿制药厂家多方共赢的局面。

医保机构通过高品质仿制药替代昂贵的进口原研药和专利药，可以缓解医保资金紧张压力，使有限的医保资源更加高效使用；医疗机构通过实现仿制药对原研药的替代，可以有效解决“药占比”、单病种控费等医疗成本核算问题；患者对于国产高品质仿制药可获得性提高，减轻了自费医疗负担；高品质仿制药厂虽然通过一致性评价投入了一定的研究费用，但从长远看，如果产品能够与原研药在同一个层面竞争，价格适当上调，临床使用量增加，也必将获得应有的利润回报。通过仿制药质量全面提升并达到多方共赢的目标，尚需要多方的共同努力，同时也需要政府有关部门的宏观调控和政策积极引导。

以上建议仅供新医保局参考，我们支持医保利用集中买单的强大支配能力，努力探索购买优质医疗服务和高品质医药产品，努力提升广大患者的医疗保障水品；我们支持合理的控制医保支出，确保基金的安全、高效运行，但应抓重点、讲科学，切忌简单粗暴，控费的终极目的还是要为人民提供更多的保障机会。

仿制药临床替代势在必行!