热点解读：病毒能否诱发阿尔茨海默病？医药魔方: 媒体关于病毒导致阿尔茨海默

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阿尔茨海默病(AD)与病毒，细菌，真菌等传染性因素的相关性研究非常多，但该领域却一直被排斥在主流研究领域之外。这其中的原因是多方面的。

早在六十多年前 Sjogrend 等人就推测微生物与AD的病理过程相关。在这之后也有数百项研究发现AD与各种细菌，病毒，真菌等微生物感染具有相关性。至于病毒的相关性研究也非常多。

1997年曼彻斯特大学的 Itzhaki 及其同事发现脑内的HSV-1是AD的一个相关性很强的风险因素，而且科研人员也在淀粉蛋白斑块中找到了HSV-1。

而且在

2014年，L?vheim 及其同事发现AD患者的脑内抗HSV-1抗体的水平更高。

之后科研人员又发现AD患者的脑内含有更多的HHV-6。

除了这些病毒，科研人员也发现过 Epstein-Barr，巨细胞病毒等其他病毒与AD的相关性。

但该领域的研究也存在一个比较大的问题，因为相关性并不等于因果关系。也就是说即使发现了这些病毒与AD具有相关性，我们也很难解释到底是这些病毒/细菌/真菌导致了AD，还是AD使这些病人更容易感染这些病毒。

另一个问题在于很多病毒感染其实存在很广泛，比如到70岁的时候大概90%的人会感染HSV-1，而且到三岁的时候几乎每个人都会感染HHV-6。而AD的发病率以及发病时间与之存在较大差异。

除此之外，其实该领域也缺乏比较深入的研究，比如关于具体机制的研究比较少。

因此尽管该领域的研究非常多，但整个AD学界对该领域一直不太重视。

所以前几天看朋友圈有人转关于这篇刚发表在

Neuron

上的论文 [1] 的相关报道的时候，我的第一反应是国内外的媒体又开始对论文进行过度解读了。但实际上这篇文章比我想象的要重要的多。

文章解读

虽然这篇文章没有直接证明AD与传染性因素的直接因果关系，但却

比以往的研究更进一步。

这篇文章的特别之处在于最初作者并没有刻意去寻找脑内的病毒 (至少从论文的行文逻辑上看是这样的) 。

作者分析了622位死亡时患有AD的病人，以及322位健康人的大脑。

他们首先分析了健康人与

那些在去世前未出现认知功能障碍的

preclinical AD 病人的脑内基因活性，分析了类似

内嗅皮层以及海马体

这样的容易遭受神经元损伤区域的基因表达差异。希望通过这两组样本的对比来寻找那些可能参与疾病过程的基因。

之后他们鉴别出了这其中的关键驱动基因，而这些基因正是与AD相关性非常高的基因，比如

APP，PICALM, 以及ABCA1。但是更为重要的是，他们发现这些关键基因存在一系列共有的启动子，这些启动子均具有

C2H2锌指蛋白转录因子的结合序列。

而这些

C2H2-TF与病毒生物学高度相关，比如

C2H2-TF SP1能够结合 Epstein-Barr 病毒蛋白，调控HIV基因的转录，促进人cytomegalovirus的复制。

但接下来的问题是，病毒是否能够驱动AD相关调节网络？而且到底

是一种特定病毒，几种病毒，还是所有病毒都能够导致这种效应？也就是说是不是只要是病毒感染都能够引发这种反应？

为了弄清楚这一问题，科研人员开始寻找AD与病毒RNA和DNA的相关性。

而他们发现 HHV-6A 以及 HHV-7 更倾向于出现在前额叶皮层以及颞上回。但需要注意的是这一相关性并不是在所有的样本分析中都存在，比如来自Memory and Aging Project at Rush 的AD样本以及对照组样本中就没有发现病毒载量的差异。

但是这些病毒在脑中能够产生什么作用呢？接下来研究人员通过病毒数量性状基因座分析来研究

宿主基因与病毒丰度的相关性。他们发现了

HHV-6A 与多种基因的相关性，而这其中的很多基因与免疫系统功能相关。接下来他们比对了前额叶皮质，颞上回，海马旁回，以及额下回四个区域的病毒丰度与宿主基因的相关性，他们发现

HSV-1, HSV-2,以及 HHV-6A 这三种病毒均能够调控这几个区域的宿主基因。

而在这些被调控的基因中，

最常见的基因包括编码BACE1，Fyn kinase 以及 PPAR-γ的基因，这些基因都已被发现与AD的病理过程高度相关。而对于HHV-6A，其调控的基因还包括其他一些与淀粉蛋白相关的基因，比如

presenilin 1, clusterin, Bin1, 以及 PICALM。

HHV-6A能够调控AD相关基因

最后研究人员通过转

录组测序发现，病

毒与神经元缺失相关，而且这一相关性与编码具有神经保护作用的miR-155的基因抑制有关。而且敲除miR-155基因的APP/PS1小鼠形成的淀粉蛋白斑块更大，这也提示病毒可能会直接影响淀粉蛋白斑块的形成。

意义

其实可以很明显的看到，这项研究仍然没有回答病毒是否是导致AD的元凶，因此一些媒体报道中关于该项研究找到了AD的元凶的说法是不准确的。

但

无论病毒/细菌/真菌是否是导致AD的元凶，通过该研究也可以很明显的看出，感染性因素与AD的病理过程高度相关。到底这些因素是否直接导致AD，还是加速AD病理过程的一个因素还需要等待后续的研究。

而且很明显这些传染性因素并不会参与所有AD患者的病理过程。可以拿我比较熟悉的癌症来举例。癌症的风险因素非常多，比如

抽烟、饮酒、HPV等病毒感染、辐射、接触某些化学物质，以及携带诸如BRAC等基因突变，都有可能增加正常细胞癌变的风险，导致肿瘤的形成。

而AD也同样可能会存在多种风险因素，比如家族遗传 (FAD)，比如以上研究中的感染性因素，都有可能影响AD的病理过程，甚至直接导致AD的形成。

而且我也不觉得这项研究能够否定淀粉蛋白假说，甚至可以说该项研究中关于

miR-155的研究也一定程度上肯定了淀粉蛋白假说。

其实在很早之前科研人员就怀疑beta淀粉蛋白具有抗微生物作用。这一系列的调控过程是否是为了提高淀粉蛋白水平来对抗病毒感染，现在也不太清楚。

关于淀粉蛋白假说以及其他理论可参见之前的两篇文章：

阿尔茨海默病的谜团，阿尔茨海默病的新药研发困局

。

但毫无疑问，在无数的AD药物临床试验接连失败之后，

该项研究确实能够为AD的早期干预提供新的思路。

参考文献

Neuron 99, 1–19 July 11, 2018.

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