别吵了！“虫草”有没有用？来看论文到底说了什么自然界中能够感染并杀死昆虫的真菌种类

自然界中能够感染并杀死昆虫的真菌种类众多，在调控昆虫种群、维护生态平衡中发挥着重要的作用。子囊菌类的杀虫真菌主要分布于麦角菌科、虫草菌科和线虫草菌科三个科，统称为广义虫草菌，目前已知的种类达1500多种。不同虫草菌感染的寄主种类不同，甚至包括不同的蜘蛛。虫草既非虫，也非草，而为真菌杀虫昆虫后形成的菌虫复合体。虫草中的代表种类，如冬虫夏草、蛹虫草和蝉花等具有悠久的食药用历史，在古书中多有记载。但目前为止，这些虫草中具有医药活性的成分多不清楚。

虫草素(cordycepin)，即3"-脱氧腺苷(3"-deoxyadenosine)，最早于1950年由德国科学家在蛹虫草中被发现鉴定，它同DNA中结构的2"-脱氧腺苷具有高度的结构类似性。陆续的研究证明虫草素具有抗菌、抗虫及抗癌等生物活性。据美国癌症研究所记载，虫草素与腺苷同系物喷司他丁(pentostatin)一起被用于治疗白血病的临床试验，但自2009年元月完成临床二期试验后没有更新报道，即虫草素尚没有成药。其中共用的喷司他丁是最早于1974年在一种链霉菌中被鉴定的，在1991年获FDA批准，成为抗毛细胞白血病(hairy cell leukemia)的商业药物。喷司他丁是脱氨酶的强抑制剂，在虫草素临床试验中共用的目的是为了抑制脱氨酶活性、保护虫草素的结构稳定性。

虫草素在蛹虫草中被发现后，它的生成合成机理一直不清楚，导致学界及企业界争论不休，认为虫草素也是冬虫夏草等虫草菌的活性成分。中国科学院上海植物生理生态研究所的王成树研究组自2011年以来，先后完成了蛹虫草、冬虫夏草和蝉花等18种虫草菌的基因组研究，结果表明，不同虫草菌中含有20-60个数量不等的基因簇，用于合成不同的活性成分，为进一步深入研究奠定了良好的基础。

获得了基因组序列后，通过生物信息分析，首先在蛹虫草菌中锁定了潜在的靶标合成基因。后通过系列的基因缺失等功能研究，他们完整地解析了由4个蛋白介导的腺苷分子3"-位磷酸化脱氧、还原而生成虫草素的分子机理。他们的研究还首次“意外”地发现，蛹虫草菌能够合成喷司他丁，并由同一基因簇共同合成这种两种成分。同临床试验中两者共用的目的类似，这两种腺苷类分子在真菌细胞中扮演着“保护者—被保护者”的着色。

他们在研究中还发现，蛹虫草菌只有在蚕蛹上生长而非液体发酵培养时，才会合成高水平的虫草素。但当虫草素含量过高时能引起细胞毒性，真菌会启动解毒机制，将虫草素脱氨生成3"-脱氧肌苷(3"-deoxyinosine)。这暗示着对于人类来说，也不宜摄入过量的虫草素。当然，人类的脱氨酶同样可以降解虫草素。

在获得了虫草素合成基因的基础上，结合色谱验证分析，他们的研究证明冬虫夏草和蝉花等其他种类的虫草菌不能合成虫草素及喷司他丁，而另外被测试的九洲虫草以及另外一种关系较远的霉菌——构巢曲霉中能够合成这两种化合物。利用获得的合成基因，异源表达可以实现由酵母菌合成虫草素；而通过内源基因高表达，可以在蛹虫草菌中高水平地合成虫草素和喷司他丁。

这项研究成果以 Fungal cordycepinbiosynthesis is coupled with the production of the safeguard molecule pentostatin（真菌中虫草素与其保护分子喷司他丁的伴随合成）为题于10月19日在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上在线发表。该项研究揭示了不同虫草菌之间代谢成分的差异性，为蛹虫草的抗癌活性提供了分子证据。利用鉴定的虫草素/喷司他丁伴随生物合成基因信息，一方面为进一步研究提高这两种活性成分的合成水平奠定了基础；另一方面也为辅助验证其他虫草菌或其他真菌能否合成这两种腺苷类分子提供了基因依据。

蛹虫草中的基因簇同时合成虫草素(Cordycepin, COR)和喷司他丁Pentostatin, PTN), 后者可以抑制虫草素降解为3"-脱氧肌苷 (3"-deoxyinosine，3"-dI )。

蛹虫草于柞蚕上的生长形态

来源：中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所