『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这 |肺癌|癌症|生活

几乎所有的靶向药，最终都会出现耐药现象。但是，服用同一种靶向药的不同病友，出现耐药的时间却很不相同。
有的幸运的病友，服用一种靶向药，就管用了数年甚至更久，临床工作中经常遇见服用二代ALK抑制剂的晚期ALK融合突变的非小细胞肺癌患者，管用5年甚至更长时间的传奇案例。
但是，也有一部分不那么幸运的病友，服用靶向药几个月甚至用药后第一次复查就提示疾病进展。
都是携带相同的基因突变的病友，服用的都是同一款靶向药，为何有人“超长待机”、有人“转瞬即逝“？近期的研究表明，主要的原因之一是：其他同时存在的共突变！
归根结底，癌症是由于不断累积致癌突变导致的。
有的致癌突变致癌能力很强，一两个、两三个突变就导致了癌症发生，好比能力很强的两三个土匪就凑成一个犯罪团伙、到处作恶，对这类致癌性很强、但总的致癌突变数并不是很多的肿瘤，如果一旦找到了针对性的靶向药，一般而言，疗效会较好，且疗效维持时间相对而言会更久。
相反的，如果一个肿瘤是由于众多单个致癌性都不太强的致癌突变“齐心协力“才导致的，这就好比一窝乌合之众啸聚而成的犯罪集团，单独拆开来，每个致癌突变能力都没有那么强，但是每个致癌突变都贡献了自己的力量。这样一来，要是找到了针对某个或者少数几个致癌突变的靶向药，用一段时间，携带这几个致癌突变的癌细胞死亡了，但是携带其他致癌突变的癌细胞又补充过来了，靶向药的疗效很难维持，这就好比一个几百上千号人的犯罪集团，打掉其中一两个犯罪分子，即使这一两个犯罪分子原来是整个犯罪集团的主要头目，但是依然不太可能完全解决问题——犯罪集团也不会坐以待毙，旧的头目被抓被击毙了，重新选一个新头目就是了。
给大家举一个具体的例子， EGFR突变的晚期肺癌，靶向药的疗效受到其他合并的共突变的影响，这一点几年前就有权威论文的报道。
【『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这】2017年，加州大学洛杉矶分校的Trever G. Bivona教授带领的团队检测了1122名EGFR突变的、接受靶向药治疗的晚期肺癌患者的外周血中其余68个重要基因的突变情况，并与疗效做了关联研究。
研究发现：
● 除了EGFR突变，每个病人平均还携带有2.58个其他突变，其中近90%的患者至少还携带其他的致癌突变，最常见的共突变发生在如下的基因上：PIK3CA, BRAF, MET, MYC, CDK6和CTNNB1；
● 对靶向治疗有效的患者，携带的共突变更少；
● MET、NF1、CDK4、PI3KCA和APC等基因的共突变，是最影响疗效的；
● 不同的共突变还影响了患者更可能发生特定部位（比如骨、脑、肾上腺、肝等）的转移。
这样开创性的研究，为靶向药的疗效影响因素提供了一个全新的思路。后续更大规模、设计更精细的研究不断涌现，进一步证实了共突变对疗效和生存期的影响。在众多共突变里，驱动基因突变以及几大重要的抑癌基因（TP53、RB、PTEN等）共突变，是逐步被业内公认的影响因素。

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EGFR突变的晚期肺癌，研究已经非常多。其他突变，也有类似的报道。
2018年底，《肿瘤学年鉴》上就报道了一组216例ALK突变的晚期非小细胞肺癌接受靶向治疗的临床数据。
研究发现：
● ALK突变的患者约有23.8%（1/4左右）的患者同时携带TP53突变；
● 同时携带TP53突变的患者，中位无疾病进展生存期（3.9个月 vs 10.3个月）和中位总生存期（15.0个月 vs 50.0个月）都明显更短；
● 这样的趋势，甚至在那些接受了二代靶向药的患者中，依然如此。分页标题
也就是说，即使靶向药升级换代，共突变对疗效的影响依然存在。

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除了EGFR突变、ALK突变，其他突变也有类似的规律，比如MET突变。
MET扩增（MET拷贝数高于6）或者MET基因14号外显子跳跃突变，是比较公认的两类潜在的驱动基因。目前已经有不少MET靶向药，尽管疗效还没有达到EGFR和ALK靶向药那么好。
研究发现：
● 289名MET基因14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者，外周血同时检测了其他68个常见的致癌基因突变，发现85%以上的标本携带其他共突变，平均的共突变数目是2.74个；
● 最常见的共突变是TP53 ， EGFR ， NF1 ， BRAF ， CDK4等，其中近40%的患者合并RAS信号通路相关的共突变；
● 同时，携带有RAS信号通路共突变的患者，接受单纯的MET靶向药疗效更差，生存期更短。

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以上众多例子，均说明了共一个道理：
合并其他共突变的患者，接受单独的靶向药治疗，疗效不好，生存期更短。
那么，对付这些合并多个驱动突变的患者，有什么可行的办法呢？目前学术界给出的答案主要是三个：
第一，就是联合化疗，化疗药反正不管什么突变， “格杀勿论“ 。这方面的数据不少，不过化疗的副作用，是不少病友担心的。
第二，就是尝试联合多种靶向药，在副作用和经济能力许可的条件下，尽可能多地覆盖肿瘤病人里最主要的（丰度较高且致癌性较强）几个突变。
不久前哈佛大学的Jochen K. Lennerz教授就报道了一例联合使用奥希替尼和曲美替尼治疗同时携带EGFR和BRAF突变的晚期肺癌患者的成功案例。
一名59岁的EGFR 19缺失突变的晚期肺癌患者，先接受了特罗凯治疗，耐药后出现了T790M突变，换三代药奥希替尼治疗，再次耐药后出现BRAF突变，于是就给了奥希替尼联合曲美替尼治疗，结果发现同时阻断BRAF突变和EGFR突变，果然是有效的。
下图展示了治疗前，治疗3周后以及治疗3个月后，肝脏以及腹腔内病灶的逐步缩小和消失。

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第三，除了启用化疗、联合针对性的靶向药多管齐下，另一条尚需探索的路就是充分发挥免疫治疗的疗效。合并驱动基因突变的肿瘤，多数时候对免疫治疗疗效不佳，如何通过放疗、化疗等手段，增敏免疫治疗的疗效，是亟需解决同时又富有潜力的研究方向。
参考文献
[1]. Evolution and clinical impact of co-occurringgenetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers.Nat Genet.2017 December ; 49(12): 1693–1704
[2]. Concurrent Genetic Alterations Predict the Progressionto Target Therapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.10.150
[3]. Impact of TP53 mutation status on systemictreatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Annals ofOncology 29: 2068–2075, 2018
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