医学顾事白介素-8或可预测患者能否从肿瘤免疫治疗中获益

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肿瘤免疫治疗到底哪些患者敏感、哪些患者耐药，则需要寻找有效的生物标志物来预测。这算个老大难问题了。 PD-L1水平、肿瘤突变负荷（TMB）等等标志物已经有一些研究支持，但是至今我们还没有一个预测效果好、又方便测定的标志物。
近期，《自然医学》杂志背靠背发表了两项研究，提出了一种新的预测标志物，血浆白介素-8（IL-8）水平！两项研究分别回顾了有关PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的临床研究，分析了近3000名患者，发现基线IL-8水平与预后不良显著相关[1,2]！
进一步分析显示，高IL-8水平与更高的肿瘤嗜中性粒细胞/单核细胞浸润、更差的T细胞功能、更弱的抗原递呈有关。
一方面， IL-8水平可以作为免疫治疗受益人群的标记物；另一方面，以高IL-8表达作为靶点，开发新的治疗方法，或许是免疫检查点抑制剂耐药的一个关键破局点。

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高IL-8水平与免疫抑制细胞肿瘤浸润、T细胞功能不良、患者预后更差有关
IL-8是一种细胞因子，有CXCR1和CXCR2两个受体。 IL-8由单核细胞、内皮细胞和各种上皮细胞产生，参与感染反应、炎症反应和癌症发生[3] 。 IL-8可以招募嗜中性粒细胞，刺激血管生成和肿瘤细胞的增殖，此前研究也有发现，较高的IL-8水平与肿瘤分级/分期更晚、肿瘤负荷更高有关[3,4] 。
但是， IL-8与免疫治疗预后之间的关系，尚且还没有在大规模的临床研究中得到证实。
今天要介绍的第一项研究主要关注的是IL-8与PD-1抑制剂，也包括PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合应用，总共纳入了4项3期临床研究， CheckMate 067（黑色素瘤）、CheckMate 017（鳞状非小细胞肺癌）、CheckMate 057（非鳞状非小细胞肺癌）和CheckMate 025（肾细胞癌），调查了1344名患者的血浆IL-8水平。

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总的来说，有27.1%-34.3%的患者基线血浆IL-8水平≥23pg/ml ，这部分患者明显总生存期更短。影响最严重的还要数在CheckMate 067研究中采用PD-1+CTLA-4双免疫治疗联合的黑色素瘤患者，高IL-8与低IL-8水平患者之间的生存风险比竟然超过3倍。
不过， IL-8与预后的负相关也不仅限于双免疫这一组，免疫治疗单药、双药、与mTOR抑制剂依维莫司联用或与化疗多西他赛联用，都表现出了这一相关性。
另外，分析结果显示IL-8水平和PD-L1表达相关性很低，可以认为IL-8对生存的影响是独立的。

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高IL-8水平患者OS更短
为了进一步评估IL-8的作用，研究者们还分析了血浆IL-8水平、肿瘤关键免疫转录物质的表达以及循环免疫细胞群之间的关系。血浆IL-8水平与肿瘤中CXCL8基因表达、嗜中性粒细胞/单核细胞计数呈正相关。肿瘤中IL-8的水平则与肿瘤中IFN-γ、T细胞浸润相关转录负相关。
这说明， IL-8存在对适应性免疫的抑制作用，影响抗原递呈和效应T细胞的抗肿瘤活性，肿瘤来源的IL-8还与免疫耐受髓样细胞浸润有关系。

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红色表示正相关，蓝色表示负相关
大小表示相关性强弱
第二项研究关注的则是PD-L1抑制剂，纳入了3项临床研究：IMvigor 210（转移性尿路上皮癌， 2期）、IMvigor 211（转移性尿路上皮癌， 3期）、IMmotion 150（转移性肾细胞癌， 2期）。研究分析了所有1445名患者的血浆IL-8 ，还进一步评估了肿瘤及外周血单核细胞的RNA表达。分页标题

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与第一项研究结果类似， IL-8水平较高同样与较差的预后有关。另外，这项研究中有一个小小的新发现，虽然在统计学上没有显著差异，但是血浆IL-8水平对免疫治疗单药组的影响似乎比联合用药组更加明显。

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高IL-8水平患者预后更差（局部）
研究者进一步对5名响应免疫治疗的患者和5名耐药患者的外周血单核细胞亚群进行了RNA测序。
IL-8在髓细胞中表达更高，且与响应免疫治疗的患者相比，耐药患者体内产生IL-8的髓细胞和淋巴细胞比例更高， IL-8水平也更高。在IL-8高表达的髓细胞中，炎症基因表达更高，与抗原递呈相关的基因，比如人类白细胞抗原（HLA）和IFN-γ诱导基因都有所下调。
同样的，研究者也发现， IL-8也存在对T细胞功能的抑制。在低IL-8水平的患者中， CD8+T细胞活化标记表达水平更高。这表明高IL-8很可能导致对抗肿瘤免疫的抑制，而靶向IL-8则是破解免疫治疗耐药的一种潜在方法。

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响应免疫治疗和耐药患者之间IL-8表达存在显著差异
总结一下，这两项研究提出， IL-8可能是免疫检查点抑制剂耐药的驱动因素。除了对直接执行抗肿瘤免疫的T细胞的影响之外，免疫抑制性髓细胞的浸润也是关键。
寻找免疫治疗预后标志物是长期以来科学家们的努力方向，血浆IL-8水平则为我们提供了一个新的可靠的、容易测量的选择。当然，这还需要前瞻性研究的进一步验证。
此外，这两项研究也提出了IL-8本身在免疫治疗中的关键角色。对IL-8作用的抑制，作为单独的抗肿瘤治疗，又或者作为免疫治疗的辅助，都是值得探索的，目前也已经有一些早期的研究正在进行了[5] 。
【医学顾事白介素-8或可预测患者能否从肿瘤免疫治疗中获益】希望免疫治疗越走越好。