找药宝典JCO重磅发文，有效率40%！胃肠道肿瘤后线迎来靶免王牌

在免疫治疗横行的时代，一类肿瘤似乎与免疫治疗“绝缘” ，这就是发病率排名前五的胃肠道肿瘤类型。前期研究表明，在结直肠癌中，只有dMMR/MSI-H的胃肠道肿瘤使用免疫治疗才能获得良好疗效，而这部分人群仅占晚期结直肠癌患者10%不到，那剩余90%的患者就没法利用免疫治疗了吗？答案随着近期一项REGONIVO研究结果的报道而决然否定。

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REGONIVO研究是一项采用瑞格非尼加O药治疗晚期胃癌或结直肠癌患者的开放标签的、剂量-分期和剂量扩张的Ib试验。瑞戈非尼（Reorafenib），是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂有效抑制剂，已经获批用于晚期结肠癌的三线治疗。在临床前研究中，与单药治疗相比，瑞戈非尼联合PD1单抗具有更好的抗肿瘤生长的作用。因此，靶免的联合再次成为绝佳选项。
研究设计
研究纳入了经组织学或细胞学确诊为难治性或不耐受标准化疗的晚期或转移性实体肿瘤，ECOG评分为0或1 ，以前接受过免疫检查点抑制剂的患者，如抗PD-1或抗PD-L1抑制剂，也是符合条件的. 主要的排除标准包括: (1) 先前的瑞格非尼治疗史, (2) 慢性或复发性自身免疫性疾病的活动期或病史 (3) 严重共病的存在.
在2018年1月至2018年10月期间，有50名胃癌或结直肠癌患者参与到这项研究中，所有患者之前都接受了二线化疗，包括给96%的患者使用过抗血管生成抑制剂。 28%的胃癌患者以前接受过抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗，所有患者在研究前都经历了疾病进展。一例结直肠患者有MSI-H肿瘤，剩下的49例患者均为确定性的MSS或dMMR类型。在胃癌患者中， 1例（4%）有EB 病毒阳性肿瘤，而在结直肠癌患者中， 19例（76%）为RAS野生型， 6例（24%）为RAS突变。

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给药过程
入组患者每天口服一次瑞格非尼80-160毫克持续21天，再停药7天；每隔两周静脉注射O药3mg/kg ，直到疾病进展或不可耐受的毒性反应的发展，一个用药周期为4周。
疗效结果
1.有效率
观察11例胃癌患者和9例结直肠癌患者的客观反应，包括1例MSI-高的结直肠癌患者。在整个患者群体中， ORR为40% (95% CI, 26.4% to 54.8%) , 在胃癌患者中， ORR为44% (95% CI, 24.4% to 65.1%), 在结直肠癌患者中， ORR为36% (95% CI, 18.0% to 57.5%) ，在MSS型结直肠癌患者中，排除一名MSI高的结直肠癌患者后, ORR 为33.3%(95% CI, 15.6% to 55.3%) . 一例EB 病毒阳性的胃癌患者获得疾病完全缓解。此外， 7例接受过抗PD-1/PD-L1治疗的胃癌患者中有3例，取得了42%的客观反应率。肺转移的结直肠癌患者的客观反应高于肝转移的结直肠癌患者.瑞格非尼80mg的客观缓解率为45.5% ，瑞格非尼120mg的客观缓解率为36.0% 。在有客观反应的20名患者中， 13名患者的反应仍在进行中. 整个人群的疾病控制率（DCR）为86% (95% CI, 73.3% to 94.2%), 大多数疾病稳定（SD）患者展示出一定程度的肿瘤收缩 (Figs 1B and 1C).

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2.PFS和OS
在胃癌患者中，中位PFS为5.6个月，结直肠癌患者的中位PFS为 7.9 个月。在胃癌患者中，一年的PFS 率为22.4%，在结直肠癌患者中，一年PFS率为 41.8%. 在数据截止时，有27名患者活着。在胃癌患者中，中位OS 为12.3 个月，在结直肠癌患者中，中位OS上不可统计。在胃癌患者中，一年的OS率为55.3% ，在结直肠癌患者中，一年的OS率为68.0% 。
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3.疗效指标相关性
48例患者中可以评估PD-L1的表达评分（CPS），在47例患者中可以评估TMB 。其中胃癌患者中， PD-L1 CPS≥1的客观缓解率为60.0% ，胃癌患者中CPS<1的患者客观缓解率为35.7% ，结直肠癌患者中， CPS≥1的客观缓解率为25% ，结直肠癌患者中， CPS<1的患者客观缓解率为43.8% 。 PDL1评分似乎在癌种中的疗效影响不同。
在胃癌患者中，以最高四分位数为截断值， TMB高的ORR为50.0% ， TMB低的ORR为44.4%;在结直肠癌患者中， TMB高的ORR为50.0% ，结直肠癌患者中TMB低的患者ORR为35.3% 。在胃癌患者中， CPS≥1的中位PFS为10.9个月， CPS<1的中位PFS为2.9个月。在胃癌患者中， TMB高患者的中位PFS为3.6个月， TMB低患者的中位PFS为7.8个月。在结直肠癌患者中， CPS≥1的中位PFS为6个月；CPS<1的中位PFS没有结果。在结直肠癌患者中， TMB高的中位PFS为12.5个月， TMB低的中位PFS为7.9个月。
耐受性与不良反应
任何级别的常见治疗相关不良反应为掌足红感觉（70%)、高血压(48%)、皮疹(包括黄斑皮疹；42%)、疲劳(40%）和发热(40%; Table 2). 最常见的超过3级的治疗相关不良反应是皮疹（12%)、蛋白尿(12%)和掌足红感觉(10%）. 在接受80毫克和120毫克瑞格非尼治疗的患者中，分别有27%和44%的患者观察到3级以上不良反应。用瑞格非尼120mg治疗的患者有5例出现3级皮疹（20%）。同时，接受瑞格非尼80mg治疗的患者中，没有一人有3级皮肤毒性反应，尽管36%的患者有一级或二级毒性反应。
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讨论
通过这个研究，我们认为瑞格非尼80mg是未来研究的最佳剂量.
皮肤毒性反应是瑞格非尼联合O药治疗的常见毒性反应之一，使用局部皮质类固醇、抗组胺剂和全身皮质类固醇对皮肤毒性反应进行仔细管理对未来的研究很重要。
这些结果表明，这种瑞格非尼联合O药治疗胃癌和结直肠癌的组合比以前的研究中的单一药物有更有利的结果。
目前研究的主要限制是其小样本，其中包括选定的人群作为第一阶段试验；因此，任何疗效分析都是初步的。
总之，瑞格非尼80mg加O药的联合应用在胃癌和结直肠癌患者中显示了可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。其他在更大的队列中的调查是有必要的。
想了解临床试验的朋友，可以与我私信了解。