肺癌|时代变革！两项肺癌双免疫研究登上ASCO口头报道，约1u002F3的一线“无化疗”患者活过了三年 |操作系统|肿瘤|

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2020 ASCO（美国临床肿瘤学会）年会公布了双免疫疗法的两项重磅研究，为肺癌一线新增一把利刃。
自2018年6月首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）上市以来，国内晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局逐渐发生了变化，以免疫治疗为代表的治疗方式渐渐成为肺癌治疗的主力军。然而，在晚期NSCLC一线治疗中，免疫单药只适用于部分PD-L1高表达患者，其他患者只能从免疫联合化疗中获益。
在今年ASCO年会上， CheckMate-227和CheckMate-9LA两项III期研究在口头报道中分别公布了长期生存及最终结果分析，带来“无化疗”或仅做2周期化疗的双免疫治疗方案，为晚期NSCLC患者提供了不用或少用化疗的免疫治疗。对此， “医学界”有幸邀请到上海交通大学附属胸科医院陆舜教授对这两项研究进行解读。 CheckMate-227研究：3年随访结果公布，一线无化疗， 1/3晚期NSCLC患者生存期达3年
CheckMate-227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期临床研究。研究根据PD-L1表达将无EGFR/ALK基因突变的患者分为两部分，对于PD-L1阳性（≥1%）人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part 1b组。

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图1 CheckMate-227的研究设计图
此次ASCO更新了CheckMate-227的3年数据，数据显示：
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双免疫长期生存获益显著，无论PD-L1表达与否OS均获益
研究结果显示， PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组显著延长了中位OS（总生存期），分别为17.1 vs 14.9个月（HR 0.79 ， 95%CI：0.67-0.93），纳武利尤单抗单药为15.7个月。双免疫组的3年OS率较化疗组提高了11%（33% vs 22%），纳武利尤单抗单药为29% 。

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图2 CheckMate-227中PD-L1阳性患者的OS结果
陆舜教授：“CheckMate-227研究结果既往公布了几次数据，这次在ASCO大会上公布了3年OS率的长期生存结果。虽然只是数据更新，但ASCO还是将这项研究录入了口头报道，可见CheckMate-227研究结果是备受国际专家关注的。我们可以看到，在接受双免疫治疗的总人群中， 3年OS率达到了三分之一。这意味着有三分之一驱动基因阴性的患者使用双免疫治疗可以活过三年，这一结果非常鼓舞人心。在驱动基因阴性的NSCLC患者中，既往3年OS率约在20%左右。因此，双免疫的长OS结果会提高驱动基因阴性NSCLC总人群的生存预后，填补这类人群的治疗空白。并且重要的是，这些患者在一线治疗时未使用化疗。 ”
PD-L1＜1%的患者中，与化疗相比，双免疫治疗的OS也展现出获益（中位OS为17.2 vs 12.2 ， HR=0.64 ，95%CI 0.51-0.81），延长了5个月。纳武利尤单抗+化疗组中位OS为15.2个月。双免疫组的3年生存率达到34%（化疗组为15%）。

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图3 PD-L1阴性人群的3年OS结果
陆舜教授：“我们在研究中看到，双免疫治疗PD-L1＜1%的患者也可以带来OS获益。由于在研究设计时，这类人群的OS结果并非主要研究终点，因此不能作为结论性的结果来看待。不过有了这项结果，未来在临床上也不排除会对不适合化疗且PD-L1＜1%的患者进行双免疫方案的探索， Checkmate-227三年更新的长期疗效无疑为不耐受化疗的PD-L1＜1%人群提供了新的选择。 ” 分页标题
在PFS方面， PD-L1≥1%患者在治疗满3年时，双免疫组有18%的患者仍然未出现疾病进展，而化疗组为4% 。 PD-L1＜1%的患者，分别有13%（双免疫组）、8%（免疫+化疗组）和2%（化疗组）的患者达到持续3年的PFS 。
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双免疫治疗组疗效持久，缓解持续时间（DOR）达到近两年！
在PD-L1≥1%患者中，双免疫组、纳武利尤单抗组和化疗组的ORR分别为36.4%、27.5%和30.2% 。值得关注的是，双免疫治疗的患者疗效持久，中位DOR达到23.2个月，相比之下化疗组只有6.7个月，而纳武利尤单抗组为15.5个月。此外，达到缓解的患者用双免疫治疗后有38%在3年时依然持续缓解，相比之下化疗组只有4% 。
在PD-L1＜1%患者中，双免疫组、免疫+化疗组和化疗组的ORR分别为27.3%、37.9%和23.1% ，中位DOR为18个月、8.3个月和4.8个月。双免疫组中达到缓解的患者有34%在3年时依然持续有效，而化疗组为0% 。

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图4 3年ORR及DOR结果
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肿瘤缓解的患者， 3年生存率可达到70%-82%！长期生存可期
PD-L1≥1%的患者中，在6个月时若达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），双免疫治疗的3年OS率可以达到70%之高，而化疗组仅为39% ，相差了近一倍。同样，在PD-L1＜1%的患者中，在6个月时达到CR/PR亚组中，双免疫组的3年OS率较化疗组也明显提高了57%（82% vs 25%）。

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图5 CheckMate-227中达到缓解人群的OS结果
4 纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的安全性良好
安全性方面，双免疫组的3-4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为33% ，化疗组为36% ，由于使用了低剂量的伊匹木单抗（1mg/kg ，六周一次），因此双免疫的毒性可控，患者耐受性良好。
对此，陆舜教授表示：“在双免联合方案中降低了伊匹木单抗的用量，并拉长药物使用间歇期，整体不良反应发生率与化疗组相当，双免疫的不良反应谱主要集中于皮肤反应、内分泌腺体炎症及胃肠道症状，与化疗的骨髓抑制等严重副反应截然不同，为肺癌患者提供了安全长效的无化疗方案！”
CheckMate-9LA研究：双免疫+有限疗程化疗无论PD-L1表达与否，无论鳞癌还是非鳞癌，OS均显著获益
CheckMate-9LA III期研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗（360mg ， Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg ， Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）治疗。主要研究终点为OS ，次要研究终点包括PFS、ORR和PD-L1表达分层下的疗效。两组分别纳入361和358例患者。

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图6 CheckMate-9LA的研究设计图
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巧用2周期化疗“点缀” ，将生存曲线更早分开，降低早期疾病进展风险
结果显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6 vs 10.9个月， HR 0.66 ， 95% CI 0.55-0.80）。免疫联合组和化疗组的1年生存率分别为63% vs 47% 。

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图7 CheckMate-9LA的OS结果
在大部分亚组人群中（包括鳞癌或非鳞、肝转移、脑转移、骨转移、脑转移及PD-L1表达高低），双免疫+有限疗程化疗都展现了OS获益。对比化疗，双免疫+有限疗程化疗显著降低死亡风险， PD-L1阳性患者降低36% ， PD-L1阴性患者降低38% ，非鳞与鳞癌分别降低31%和38% 。
表1 CheckMate-9LA的OS亚组分析分页标题

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对于在双免疫基础加上2周期化疗的目的，陆舜教授也给出了详细的说明：“既往免疫治疗晚期NSCLC的研究中，治疗前三个月的OS曲线往往分不开，这可能和肿瘤的超级进展和假性进展有关。虽然中位OS可以有统计学差异，但是部分患者在前三个月却会存在一定的风险，有的甚至有着化疗更优于免疫治疗的现象。因此，我们在CheckMate-9LA研究设计时就考虑到能否将OS曲线在最初阶段就分开，让所有患者从免疫治疗得到的获益都优于化疗。其次，化疗对免疫治疗存在一定的促进作用，比如通过新抗原释放，诱导细胞焦亡，这种机制在机体抗肿瘤的免疫过程中同样发挥着重要作用。我们想在不明显增加化疗带来的毒副反应情况下，适当加点化疗来协同免疫药物发挥更好的作用。此外，临床上很多患者其实也不太愿意持久做化疗，再加上双免疫联合满疗程的化疗可能会增加毒性，我们用了有限疗程的化疗，结果显示， OS曲线在初期就开始分开，并且毒性没有明显增加。 ”
对于CheckMate-9LA的OS预期，陆舜教授表示：“从目前的OS曲线来看， 1年随访时间时的曲线依然稳定分开。我认为CheckMate-9LA的生存预期应该不亚于CheckMate-227 ，包括在所有亚组人群中，并且9LA研究在统计效益上也能回答双免疫+有限疗程化疗在PD-L1＜1%人群中的获益。 ”
此外，免疫联合组展现了显著性的PFS获益，两组中位PFS分别为6.7 vs 5.8个月（HR 0.68 ， 95%CI 0.57-0.82）， 1年PFS率几乎翻倍（33% vs 18%）。
2 DOR延长至一倍，双免疫+2周期化疗组的疗效持久
免疫联合组也提高了ORR ，与化疗相比为38% vs 25% ，中位DOR为11.3 vs 5.6个月， 1年DOR率为49% vs 24% 。除了有效，免疫联合方案的疗效也能持久。

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图8 CheckMate-9LA的ORR和DOR结果
3 双免疫+2周期化疗的安全性良好，与标准化疗组相似
安全性方面，免疫联合两个周期化疗组的安全性特征与免疫治疗及化疗用于一线NSCLC治疗的已知安全事件谱一致， 3-4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，双免疫+2周期化疗组为47% ，化疗组为38% 。
对于双免疫+2周期化疗的安全性，陆舜教授认为：“在安全性方面，总体来说CheckMate-9LA的耐受性良好，并没有增加太多预期以外的不良反应，这也是基于研究中用的化疗疗程是‘limited’（有限的）。目前NSCLC的免疫联合化疗方案中，其实患者是一直长期使用化疗进行维持，所累积的毒性较大，而CheckMate-9LA在治疗2周期后即结束化疗，长期维持治疗并未使用化疗，只用免疫。 ”
2020年双免疫带来治疗新选择，晚期NSCLC开启一线“无化疗”
基于CheckMate-227及9LA的优异结果， FDA（美国食品药品监督管理局）也在今年5月在短短11天内先后批准了这两个方案一线治疗晚期NSCLC的适应证，为晚期NSCLC带来全新的双免疫/双免疫+有限疗程化疗治疗方案。
两项适应证相继获批，临床上用药也能更加灵活。陆舜教授：“从获批的适应证来考量，双免疫用于PD-L1≥1%的患者，而双免疫联合2周期化疗可用于不限PD-L1表达限制的所有患者，包括PD-L1≥1%和PD-L1<1%的患者，因此CheckMate-9LA涵盖了所有驱动基因阴性的晚期NSCLC人群。那么对于PD-L1≥1%的患者，到底该选择双免疫或双免疫+化疗？我们需要结合患者的具体情况。如果患者较年轻、肿瘤体积较大，我会建议选择9LA方案；若患者年龄较大、耐受性较差，且肿瘤体积不太大，我会用双免疫治疗。这就是根据获批适应证的用药技巧。 ” 分页标题
另外，双免疫获批也为NSCLC带来“无化疗”新选择。陆舜教授：“这两个一线适应证的获批，正式开启了晚期NSCLC‘chemo-free’（无化疗）的时代。只有所有患者，无论驱动基因阴性还是阳性，都能做到了一线治疗不用化疗，才算是真正意义上的 ‘无化疗’时代。驱动基因阳性患者我们用的是靶向药，没有化疗；驱动基因阴性患者， PD-L1≥1%的可以用双免疫治疗， PD-L1＜1%的也可以接受双免疫+有限疗程化疗从而告别持续化疗，拉开了全面‘无化疗’的帷幕。 CheckMate-227及9LA研究的适应证获批，使化疗在一线治疗中的地位逐渐降低，患者可以在后线才用化疗或一线只用有限疗程的化疗，这改变了过去30年中以化疗为基石的肿瘤内科治疗模式，将它逐渐转化成以免疫治疗为基石的治疗模式。 ”
陆舜教授：“目前，在欧美国家已经基本没有NSCLC患者单纯用化疗治疗，多种用药组合已经显现。因此，在驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗中，临床上可以根据疗效、费用、安全性及药物可及性等进行选择用药。我认为有一点非常重要，我们看到了患者对‘无化疗’的渴望，而目前国内许多研究，实际上忽略了患者不想化疗的这种需求。我并不觉得一位患者每三周要做一次化疗算是在过正常生活，我们是不是可以不做化疗或只做一点化疗，让晚期患者也能过上相对正常的生活？”
是的，我们非常期待“无化疗”的时代能真正到来！
专家简介

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陆舜教授
CheckMate-9LA中国研究者
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家；
享受国务院特殊津贴；
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长；
上海市医学会肿瘤学会主任委员；
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员；
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长；
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编， The Oncologist杂志编委；
上海市抗癌协会常务理事；
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员。
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项， 863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项。
参考文献：
[1]Suresh S. Ramalingam et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. Oral Abstract Session. 2020 ASCO Annual Meeting.
[2]Martin Reck et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA.Oral Abstract Session. 2020 ASCO Annual Meeting.

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