肺动脉医案惊奇第24期 | “血”上加霜的“肺炎”----猜中开头，却不一定猜到结局患者|诊断|治疗|

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大家还记得第一期的医案惊奇吗？医案惊奇第1期——拨开云雾见晴天  本期我们继续聊一下是否咳嗽、活动后气促就是慢阻肺。
执笔之日，窗外狂风骤雨，台风“鹦鹉”如期而至。
关好门窗，看到新闻，北京连续通报多例新增本地“新冠”确诊病例和无症状感染者，提示我们疫情风险仍然存在。
这一场突如其来的疫情，打破了所有人的生活节奏。呼吸人的坚守，走过的路，流过的汗，遇到的一个个惊奇的小故事，让我们一一分享给大家。
下面的故事就是其中的一个。
病例简介
患者女， 46岁，因“反复咳嗽、胸痛、气促1年，加重1周”于2020年2月3日入院。
2月正值新冠疫情最紧张时期，普通民众对定点收治医院“谨慎造访“ 。这位外地患者却专程来我院，求诊于刘春丽主任门诊。她是遇到了什么困难呢？
1年余前患者无明显诱因下出现阵发性刺激性咳嗽、干咳为主，偶伴少量白色泡沫痰。间断出现右侧前胸部钝痛，起初程度不剧烈，不影响生活和休息，持续时间约数小时，可自行缓解或中医针灸缓解。伴活动后气促，步行上3楼出现，无畏寒发热、无咯血、无脱发、无口腔溃疡、无皮疹、无关节疼痛、无雷诺现象。至当地医院门诊就诊，行胸部CT示双肺多发斑片影，右肺为著，右侧胸膜增厚，诊断为“肺部感染” ，予莫西沙星抗感染治疗后症状无明显缓解。半年前患者至广州市某三甲医院呼吸内科住院诊治，行胸部CT仍示双肺多发斑片影，与前片比较病变部分吸收，部分新发。诊断为“肺部感染，真菌肺炎待排“ ，予哌拉西林舒巴坦、多西环素抗感染治疗，症状有所改善，该院建议患者抗真菌治疗，患者拒绝，自行服用中药（具体不详），症状仍有反复。 1周前无明显诱因出现咳嗽、气促较前加重，步行上1楼即可出现，胸痛较前加剧，影响夜间休息。无畏寒发热等不适。为进一步治疗，遂至我院就诊。
既往史无特殊。
手术史：2001年、2016年于当地医院行剖宫产术、2016年于当地医院行结扎术。
个人史无特殊。
婚育史：已婚已育， G4P2 。育有1儿1女。
月经史：13岁初潮，月经周期30天，经期5-7天；末次月经（LMP）: 2019年12月5日。
入院查体：体温 36.0℃ ，脉搏 98次/分，呼吸 20次/分，血压 129/81mmHg 。发育良好，营养良好，神志清楚，全身浅表淋巴结：未触及肿大。血氧饱和度（SPO2）: 96% (吸空气下) ，双肺呼吸音稍弱，右肺可闻及少许湿性啰音。心脏、腹部查体无异常。
外院辅助检查：血沉：31mm/h, C反应蛋白11.11mg/L ，余感染、真菌抗原、风湿免疫、血管炎、肿瘤指标均为阴性。心电图正常。心脏彩超见轻度三尖瓣返流。腹部及泌尿系彩超无异常。
外院CT

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入院诊断：
双肺阴影查因：
血管炎？
机化性肺炎？
特殊病原体感染？
思考：患者为中年女性，慢性起病，此次急性加重，咳嗽、胸痛、气促为其突出的临床表现，外院多次广谱抗感染治疗症状反复， CT见双肺渗出，右肺为主，此起彼伏。基于经验，游走性分布的肺部阴影多提示免疫性或特殊炎症性改变，如血管炎、机化性肺炎、过敏性肺炎、特殊病原体感染等，而非普通细菌感染或恶性病变。分页标题
但从症状上看，患者反复胸痛，伴活动后气促，且此次病变范围增加不多，而气促胸痛明显加重，且患者外院多次CT显示病变部位位于胸膜下，用机化性肺炎或特殊病原体感染不能完全解释。刘春丽主任提醒我们，需警惕血管炎等累及肺动脉导致肺梗死等，可出现肺部游走性病变。
血管炎是一组以血管炎症及破坏为主要病理改变的异质性疾病。多系统受累是血管炎的重要特征及诊断依据，而以肺血管为首发表现或者单独累及肺血管的血管炎对呼吸专科医生而言极具挑战性。大血管炎（大动脉炎、巨细胞动脉炎）、白塞病（大、中、小血管均受累）以及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎（肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎及显微镜下多血管炎）等均可累及肺。其中，大动脉炎或者白塞病等可以累及肺动脉主干及叶段肺动脉等主要分支，临床表现及影像表现复杂多样、缺乏特异性，并且可能以肺血管受累为首发表现，容易误诊误治。大动脉炎或白塞病等以累及肺血管主干及大分支为特点，其肺部影像可发现肺动脉主干及叶段分支血管炎壁增厚、管腔狭窄或者动脉瘤，然而上述特征在常规CT平扫中难以显示，其肺实质表现是肺血管炎症闭塞继发的肺梗死征象。这种特殊的影像特征导致诊断困难。临床工作中，如果患者反复“肺部感染“ ，缺少明确的易患因素如免疫抑制状态或者肺结构破坏性疾病时，或者缺少明确的病原学证据，应该积极寻找其他原因，进行广泛的鉴别诊断，包括警惕有无血管炎可能。
因此，该患者的单侧肺部游走性病变，高度怀疑血管炎或肺动脉炎继发的肺梗死。
由于外院数次胸部CT检查均为平扫，未行增强扫描，故入院当天即绿色通道行CTPA检查。
入院检查：
实验室检查：血、尿、便常规，血气分析，生化，肝功能，心梗六项，凝血功能，TB-SPOT, X-pert ，易栓症3项，抗心磷脂抗体，抗核抗体谱11项，类风湿因子，血管炎3项及抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体未见异常。 D二聚体 959 ng/ml（正常值：0-500 ng/ml），红细胞沉降率（ESR） 94 mm/h（正常值：0-20 mm/h）,肺肿瘤五项: 神经元特异性烯醇化酶（NSE）23.49 ng/ml（正常值：0-17.5 ng/ml）, 人细胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）3.96 ng/ml（正常值：0.1-3.3 ng/ml）。心电图未见异常。 CTPA回报：右肺动脉干，右中下肺及右上肺尖后段动脉完全性栓塞，右上肺前段动脉不完全栓塞；右肺多发炎症及肺梗死；左下肺后外基底段多发炎症。

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那么，肺栓塞的病因是什么？栓子自何处而来？是不是血栓呢？主要有以下几方面的疾病需要鉴别。
一、鉴别是否肺动脉内原位血栓形成。肺动脉内原位血栓形成则是指在肺动脉内形成的血栓。往往起病缓慢，常发生于存在肺动脉异常或者病变的部位，且多为单发病变，也可多发。肺栓塞患者起病较急，栓子大多为多发分布，位于肺下叶多于肺上叶。
二、鉴别是否血栓栓塞：肺栓塞包括血栓栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中最需要注意的是肿瘤栓塞中的肺动脉肉瘤。肺动脉肉瘤是起源于肺动脉壁的恶性肿瘤，在肺动脉腔内生长，造成肺动脉的堵塞。发病率约0. 01%~0.03% ，截止目前报道病例不足400例，发病年龄多在40~60岁之间，女性发病率稍高于男性。肺动脉肉瘤的病因尚不清楚，临床表现多样性，但缺乏特异性易误诊。研究发现这类患者在确诊时50%已有肺转移， 16%~25%已有远处转移。 5年生存率极低，未经手术治疗者平均生存时间只有3个月，肺动脉内膜剥脱术后生存时间可延长至12～18个月。早期的诊断及手术治疗非常必要。肺动脉肉瘤确诊主要依靠病理组织活检。获取病理常用的手段主要为右心导管肺动脉内活检。近年来，超声支气管镜引导下针吸活检也逐渐被应用于肺动脉肉瘤的诊断。分页标题
该患者双侧下肢静脉、下腔静脉及髂静脉超声均未见异常。结合D-二聚体升高不明显，血气分析未见明显缺氧， CTPA见血栓形态有向外膨胀性生长的态势，高度怀疑肺动脉内肿瘤栓塞，尤其小心肺动脉肉瘤。
为排查肺动脉肿瘤性病变，我们做了PET-CT检查：
PET-CT示：右肺动脉主干-右上肺动脉开口条状不均匀稍低密度影，中-高度糖代谢不均匀增高,最大截面4.1*2.3cm,最大标准摄取值（SUVmax 4.0-8.9），考虑恶性病变（肺动脉肉瘤？）可能。右肺各叶及左下肺后、外基底段多发病灶(最大者约2.3*1.9cm ， SUVmax 3.0-4.0) ，糖代谢轻-中度增高。
头颅磁共振+增强：未见异常。
至此，患者诊断方向基本明确：肺动脉内肿瘤栓塞，肺动脉肉瘤可能性大，伴多发肺梗死。下一步需要进行肺动脉内病灶活检以明确诊断。但患者病程已一年时间，近1周急性加重，考虑合并血栓形成，予患者规范足量抗凝1个月后返院行右心导管下肺动脉内病灶活检手术。
1个月后，患者返院。
在规范抗凝治疗下，患者咳嗽、胸痛、活动后气促症状明显好转，咳嗽、胸痛症状基本消失，气促改善，可恢复步行上3层楼。复查D二聚体415 ng/ml ，血沉 42 mm/h ，复查血、尿、便常规，动脉血气分析，肝肾功，心肌酶，凝血功能正常。但复查CTPA见右肺动脉主干充盈缺损较前明显进展，似逆向血流向心性生长，表面欠光滑呈伪足状改变，右肺多发梗死灶较前改善。
患者抗凝治疗后血栓吸收，症状改善，然而肺动脉内病变持续进展，需尽快完善肺动脉内活检，明确诊断。

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术后病理是否肺动脉肉瘤呢？
病理结果等了很久。。期间我们每次询问病理科，得到的回答都是：在做免疫组化。
最终，我们等来了病理科顾莹莹教授的电话：
这是个癌！“但不是肺动脉肉瘤”
术后病理见：（右肺动脉）送检物镜下可见大片坏死，其中可见少许肿瘤细胞排列呈小巢状结构，细胞核圆形、椭圆形，部分细胞呈合体样，部分可见核仁，胞浆稍丰富，核分裂易见，并见大量出血。免疫组化：CD31（-）， CD34（-）， ERG（-）， CK（+）， Vim（-）， SMA（-）， Ki67（约60%+）， CK7（+）， TTF1（-）,P63（部分+）， P40（部分+）， SALL4（-）， ER（-）， GATA-3（+）， Glypican（-）， CA125（-）。
也就是说，病理提示癌性病变，而癌性免疫组化套餐未找到明确来源。
肯定有漏掉的线索。是什么呢？
优秀的病理科医生是临床医生的眼睛。经顾莹莹主任提示，我们注意到患者的流产史。
进一步追问患者的孕产史和月经史，该患者2000年药流1次， 2001年剖宫产， 2003年药流第2次。此后放置14年节育环， 2014年取环。 2015年底再次怀孕，孕期反复阴道出血，未查明原因， 2016年第2次剖宫产，自诉当时手术医生口述羊水呈褐色。产后结扎。 2017年1月开始月经周期为不规则（50-60天），量少，持续10天左右，色暗红，无痛经。曾经反复筛查妇科宫颈癌等检查，无异常。
予查血清β-HCG：95204 mIU/ml (正常值：< 5 mIU/ml) ，妇科B超未见异常。
肺动脉病变病理免疫组化：人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）阳性。
真相大白！
病理诊断右肺动脉绒毛膜上皮癌。

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最终诊断：
1.转移性肺动脉绒毛膜上皮癌（III期 FIGO预后评分15分高危）
2.肺动脉栓塞症（癌栓合并血栓）。
患者于3月23日、4月16日行泉铂110mg+白蛋白紫杉醇 380mg（TP方案）化疗两程， 4月15日复查β-hCG 234 mIU/ml ， 4-15复查胸部CT平扫提示右肺多发病灶较前明显吸收。最后一次复查（2020.5.11）：右肺动脉主干充盈缺损较前明显减少，考虑绒癌化疗后瘤灶较前缩小，右肺多发梗死灶进一步改善。分页标题

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该患者诊治过程中的胸部CT：

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绒毛膜上皮癌（绒癌）是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤，其特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎结构，散在的侵入子宫肌层，不仅造成局部严重破坏，可转移其他脏器或组织。绒癌可继发于葡萄胎、流产或足月分娩后，潜伏期数月到数年不等，也有绝经后发病的病例。凡是产后、流产后、尤其是葡萄胎后阴道有持续性不规则出血，应想到绒癌。绒癌临床表现常缺乏特异性。 Tidy等报道只有50-60%的产后绒毛膜癌患者临床症状表现在妇科系统，最常见的症状有呼吸困难、神经系统症状、腹痛。绒毛膜癌引起的肺栓塞临床上比较少见。育龄期女性存在疑难的肺栓塞或肺动脉高压，需要考虑绒毛膜癌的可能性。 CTPA可用来确诊PE ，但无法判断栓子来源。 PET-CT对于诊断肿瘤癌栓非常敏感。组织学诊断可通过肺动脉内病灶活检等介入手段获取，若组织学诊断困难时， β-HCG是诊断绒毛膜癌的可靠指标。
绒毛膜癌的治疗需要在WHO预后评分系统及FIGO分期的基础上，选择个体化治疗。总的治疗原则以化疗为主，手术、放疗为辅。化疗在治疗绒毛膜癌有较好的疗效。绒毛膜癌患者经化疗后，预后能被扭转，甚至在肿瘤晚期阶段， 5年生存率为86% 。肺动脉内绒毛膜癌栓的治疗需结合肺栓塞和肿瘤的情况制定治疗方案，目前尚无统一标准。
刘春丽主任点评
本例患者以气促、胸痛、咳嗽为主要表现，单侧肺部游走性病变。入院后首先考虑血管炎、机化性肺炎，随后CTPA发现肺栓塞，结合病变形态、PET-CT考虑肺动脉恶性肿瘤，然而最终病理提示绒癌。如同一部反转剧，剧终时发现答案还是隐藏在最初的细节里。
①    “调查就是解决问题“ 。诊断分析的第一步是发现线索，线索来自病人，要求有扎实的临床基本功，重视多接触病人、观察病人、发现变化、总结规律。临床基本功不牢靠，就会对疾病诊治中的关键细节视而不见、听而不闻。
②    不放过任何细微的异常，特别是未得到合理解释的现象。得不到解释的问题，往往蕴藏着诊断上的漏洞，也有可能是影响全局的隐患。本例患者气促、胸痛，无法用肺部感染解释，应该从呼吸困难的鉴别诊断出发，排查相关致病因素。
③    诊断肺的就是寻找栓子的来源，也就是“求因” ，这可帮助确立诊断，也指导治疗和判断预后。
致谢：特此感谢广医一院/呼研院呼吸病理中心顾莹莹教授，广医一院放射科邓宇教授，广医一院核医学科王欣璐教授对本病例诊治中的指导和帮助。感谢广医一院/呼研院呼吸内科肺血管介入组洪城副主任医师进行肺动脉内活检术，肺血管组江倩博士进行资料收集。
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