医世象|最新版《帕金森病基层治疗指南》，这几点非常重要

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随着人口老龄化，许多神经内科的医生们都感觉到，门诊出现了越来越多的帕金森病（Parkinson′s disease ， PD）患者。
作为一种中老年人群的神经系统变性疾病， PD 隐袭起病，进展缓慢，其主要特征性病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性退变减少和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质减少，从而临床上出现运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等特征性症状，同时可伴有各种非运动症状如睡眠障碍等[1] 。
正确治疗 PD ，应当先了解机制
在 2019 年《帕金森病基层诊疗指南》中总结了帕金森病主要的发表机制，包括线粒体功能障碍、氧化应激、谷氨酸的毒性作用、免疫炎性机制、细胞凋亡以及转运体失调等学说，另外也有研究发现，家族史和特定相关基因位点携带状态均独立提供患病风险[1] 。
帕金森病患者普遍存在线粒体复合物 Ⅰ 活性下降，活性氧（ROS）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物 Ⅰ 缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性损伤的易感性[1] 。
研究发现，多巴胺能神经元易受线粒体 ROS 的影响。线粒体是 ROS 产生的关键部位，也是 ROS 诱导的损伤的目标。当线粒体功能发生障碍，会产生过量的 ROS ，而 ROS 的积累会引起细胞成分的广泛破坏，如氧化应激的损伤以及 α-syn 错误折叠和聚集等[2] 。正常情况下，多巴胺毒性产生的过氧化氢（H2O2）被还原型谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在帕金森病患者残存的多巴胺神经元中，可能由于单胺氧化酶（MAO）-B（降解多巴胺生成 H2O2）活性增高[1] ，多巴胺通过自身氧化或线粒体外膜结合的单胺类氧化酶（如 MAO-B）氧化形成多巴胺醌和自由基，进而可以环化形成氨基铬，并产生超氧自由基，增加氧化应激负担[3] 。
在帕金森病中，谷氨酸的毒性也发挥着重要作用。亲离子型谷氨酸受体中的 NMDA 型受体受谷氨酸激活后可导致钙离子流动异常，其兴奋性通路被激活后可产生谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性，导致多巴胺神经元坏死/凋亡。 [1]
转运体失调学说能解释多巴胺能神经元选择性缺失的机制。如神经元细胞膜上多巴胺转运体(DAT)可将外源性毒物 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）等运到细胞质内，并在此合成 1?甲基?4?苯基?吡啶离子（MPP+），通过多巴胺再摄取系统进入黑质[1] 。已有多项研究认为在免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程。 MPTP 通过血脑屏障后，被 MAO-B 氧化生成的 MPP+ ，可以导致细胞死亡和 ROS 释放。在 MPTP 的动物模型中，研究者也发现了 CD4、CD8 等具有淋巴细胞功能的T 细胞浸润以及抗原递呈细胞的表达，并且通过抗炎治疗可改善 MPTP 诱导的神经元细胞凋亡[4] 。
从作用机制入手，治疗 PD
由上各种帕金森的发病机制中，我们可以看到， MAO-B在帕金森发病中有着重要的作用。
在大脑中， MAO-B 是将多巴胺转化为 3 ， 4-二羟基苯乙酸和高香草醛酸（HVA）的主要酶步骤。抑制 MAO-B 可抑制纹状体多巴胺的快速周转，可使原本会被降解的多巴胺得到累积[5] 。
除此之外， MAO-B 抑制剂可以从多重机制中发挥作用，包括：

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（1）对抗谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性，保护多巴胺能神经元[7]；
（2）减少多巴胺代谢过程中 ROS 物质的产生，避免氧化应激的损伤[8]；
（3）抑制 α-突触核蛋白的聚集；降低聚集蛋白的神经毒性[9]；分页标题
（4）增加内源性神经营养因子的合成[7,8]；
改善症状
早诊断、早治疗是关键
在第三版帕金森病治疗指南中提出， PD 药物治疗的原则是以达到有效改善症状、提高工作能力和生命质量为目标。 [6]
指南认为， PD 一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用[6] 。在早发型帕金森病患者中，在不伴有智能减退的情况下，可选择非麦角类 DR 激动剂， MAO-B 抑制剂，金刚烷胺，复方左旋多巴，复方左旋多巴＋儿茶酚-Ｏ-甲基转移酶（ＣＯＭＴ）抑制剂等药物[6] 。
目前我国上市的 MAO-B 抑制药物有司来吉兰（Selegiline）和雷沙吉兰（Rasagiline），国外上市的 MAO-B 抑制剂还包括沙非酰胺（Safinamide）。
在临床研究上，使用 MAO-B 抑制剂治疗 PD 取得了良好的效果[10] 。如在 DATATOP 研究中显示使用司来吉兰能延迟需加用左旋多巴的时间，延缓疾病进展约 9 个月[11] 。同时， MAO-B 抑制剂在指南中亦有被推荐在治疗症状波动[1] 。另外有研究表明，司来吉兰联用左旋多巴可延缓姿势步态障碍、运动迟缓的进展[12,13] ，专家建议左旋多巴联用司来吉兰可改善日间过度嗜睡[14] 。

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总结
帕金森病作为老年人常见的慢性病，其发生机制复杂，其中发病原因至今仍有许多未明之处，但是疾病发病之后可造成患者生活质量严重下降，故而一旦发现需要做到早诊断、早管理。而 MAO-B 抑制剂在临床使用广泛，为多部指南所推荐，与左旋多巴联用可延缓帕金森病的进展，切实改善患者生活质量。
参考文献：
[1]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会, 等.帕金森病基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020,19(1):5-17.
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[4]Flood P , Arbabzada N , Sharma M . Inflammation: Role in Parkinson's Disease and Target for Therapy[M]// Challenges in Parkinson's Disease. 2016.
[5]Lewitt PA. MAO-B inhibitor know-how: back to the pharm. Neurology. 2009;72(15):1352‐1357.
[6]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）[J].中华神经科杂志,2014,(6):428-433.
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[8]Ebadi M , Sharma S , Shavali S , et al. Neuroprotective actions of selegiline[J]. Journal of Neuroscience Research, 2002, 67(3):285-289.
[9]Braga C A , Follmer C , Palhano F L , et al. The Anti-Parkinsonian Drug Selegiline Delays the Nucleation Phase of α-Synuclein Aggregation Leading to the Formation of Nontoxic Species[J]. journal of molecular biology, 2011, 405(1):0-273.
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[11]None. Effects of Tocopherol and Deprenyl on the Progression of Disability in Early Parkinson\"s Disease[J]. New England Journal of Medicine, 1993, 328(3):176-183. 分页标题
[12]Vu, T. C., Nutt, J. G., & Holford, N. H. G. (2012). Progression of motor and nonmotor features of Parkinson’s disease and their response to treatment. British Journal of Clinical Pharmacology, 74(2), 267–283.
[13]Mizuno, Y., Kondo, T., Kuno, S., Nomoto, M., & Yanagisawa, N. (2010). Early Addition of Selegiline to L-Dopa Treatment is Beneficial for Patients With Parkinson Disease. Clinical Neuropharmacology, 33(1), 1–4.
[14]Liu C F , Wang T , Zhan S Q , et al. Management Recommendations on Sleep Disturbance of Patients with Parkinson's Disease[J]. Chinese Medical Journal, 2018, 131.
特别说明：本文内容仅作科普用途，不能代替医生面诊。
本文来源：精神时间、帕金森病友会
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