医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力

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2020年7月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，总部位于美国马萨诸塞州纳蒂克的AffyImmune Therapeutics在美国癌症研究协会年会（AACR）上的三场演讲中披露了其专有的CAR-T细胞项目的新进展。
其中一项报告中， AffyImmune报道了公司针对局部和诱导型细胞因子释放的新型CAR-T设计。该公司在另外两项报告中展示了一种亲和力下调的CAR-T细胞设计方法，该方法可维持强大的肿瘤细胞杀伤力，同时降低毒性。
目前，该公司利用其专有的技术，开发了一款靶向ICAM-1（该蛋白在晚期甲状腺癌中过度表达）的低亲和力的CAR-T细胞疗法，正处于1期临床阶段，用于治疗针对复发性或难治性甲状腺癌。

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新型CAR-T疗法优势 CAR-T细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤中显示出巨大的抗肿瘤反应，但将这种疗法应用于实体瘤却存在多种挑战和困扰，其中包括免疫抑制性肿瘤环境中T细胞浸润能力受损、脱靶效应、细胞活化扩增能力低等问题；另外还会对正常细胞组织进行靶向攻击，产生细胞毒性反应。

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▲CAR-T细胞疗法
为了提高渗透率并减轻毒性， AffyImmune开发了具有选择性靶向和低亲和力的CAR-T细胞，这种新型CAR-T细胞主要表现为以下三点优势：
（1）高度定位的诱导型白细胞介素12（IL-12）的释放，增强CAR-T细胞针对实体瘤的活性
研究证明， IL-12的分泌在体内和体外均可诱导促炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α的表达，通过该机制局部释放诱导型IL-12可以克服敌对的肿瘤微环境，并增强抗肿瘤免疫反应。与缺乏诱导型IL-12表达的CAR-T细胞相比，诱导型IL-12 CAR-T细胞表现出对皮下和腹膜肿瘤更强效的消除。
（2）通过亲和力调节减轻CAR-T疗法的细胞毒性多癌生物标志物上皮细胞粘附分子（EpCAM）通常在多种癌中过表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌；这使EpCAM对靶向治疗极具吸引力。

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▲左：低亲和力的CAR-T细胞；右：高亲和力的CAR-T细胞迄今为止，虽然大多数CAR-T细胞疗法都采用了对其靶标具有非常高亲和力的EpCAM的CAR-T细胞。但越来越多的证据表明，由于多种原因，这可能不是最有效的方法。高亲和力的CARs虽然能够杀死高EpCAM表达的肿瘤细胞，但同时还将结合正常组织上较低水平表达的靶标，进而破坏正常组织功能，产生细胞毒性；并且也可能因长时间激活而耗尽。
为了选择性靶向EpCAM高表达的肿瘤细胞， AffyImmune开发了亲和力低的EpCAM CAR-T细胞。研究证明，较低亲和力的EpCAM CAR-T细胞不仅可以保证人类细胞组织的正常功能，同时还可以有效地杀死EpCAM高表达的肿瘤细胞。此外，转录谱分析表明较低亲和力的CAR-T变体更不容易被耗尽。
（3）低亲和力CAR-T细胞有效消除EpCAM表达的实体瘤演讲稿还提到，在腹膜内胃癌模型、原位胰腺肿瘤模型和PDX模型中，使用较低亲和力的EpCAM CAR-T细胞可以有效获得的体内抗肿瘤活性。作者得出的结论是，该技术能够“根除各种难以治疗的实体瘤，而不会引发严重的与治疗相关的毒性” ，这表明微调方法有望成为CAR-T细胞治疗具有挑战性的实体瘤类型的一种窗口策略。

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针对甲状腺癌的低亲和力CAR-T细胞疗法
目前， AffyImmune公司利用其独特的低亲和力疗法策略，已经开发了一款针对甲状腺癌的CAR-T细胞疗法AIC100 ，并于去年10月底获得FDA批准进入临床。分页标题
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤， 2016年在美国估计有64,300例新病例被诊断出。大多数甲状腺癌是惰性的，可通过手术、放射性碘(RAI)疗法和甲状腺刺激激素(TSH)抑制疗法等标准疗法治愈局部或区域性疾病。许多恶性肿瘤，包括甲状腺乳头状癌(PTC)和间变性甲状腺癌(ATC) ，都与ICAM-1的表达增加有关，这为利用ICAM-1靶向药物治疗侵袭性癌症提供了理论依据。
在各种实体肿瘤模型的临床前研究中发现， AIC100 CAR-T细胞可以有效地杀死ICAM-1高表达的细胞；另外，与标准的高亲和力CAR-T细胞相比， AIC100具有强大和持久的肿瘤根除能力和优越的安全性。
根据2017年10月Scientific Reports上的报道， Jin博士等人通过对LFA-1(ICAM-1的天然受体)的研究，发现了一系列LFA-1亲和变体，这些亲和变体与ICAM-1(天然受体)的结合亲和力最多相差一百万倍。靶向ICAM-1的微摩尔亲和CAR-T细胞实现了小鼠肿瘤的快速消除，同时避免了全身毒性。

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▲ LFA-1 I结构域与ICAM-1等的亲和力测定（图片来源：Scientific Reports）此外， CAR-T细胞介导杀伤靶细胞时释放的细胞因子上调了ICAM-1的表达。这意味着，如果只有60%的肿瘤细胞具有较高的ICAM-1水平，杀死这些细胞时释放的细胞因子会促使其余ICAM-1较低的肿瘤细胞上调ICAM-1水平，从而成为更好的攻击目标。
另外，值得一提的是， CAR-T细胞疗法之父Carl June博士实验室中的Yangbing Zhao博士带领完成的一项研究，于2015年9月发表在Cancer Research上，题目为“Affinity-Tuned ErbB2 or EGFR Chimeric Antigen Receptor T Cells Exhibit an Increased Therapeutic Index against Tumors in Mice” 。
研究发现， CAR-T细胞产生的靶抗原的亲和力变化超过了三个数量级；经过亲和力调节的CAR-T细胞显示出与高亲和力细胞相似的强大的抗肿瘤功效，但保留了生理指标水平的正常细胞。

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Yangbing Zhao博士曾表示：“一般认为，降低了CAR-T细胞的亲和力可能也降低了它们的功效，而事实上，我们已经证明，降低亲和力，反而使得较低亲和力的CAR-T细胞表现出比高亲和力的CAR-T细胞对肿瘤细胞更强的反应性。 ” 因此，低亲和力或许能促使产生更安全同时更有效的CAR-T细胞疗法，这对于许多靶向肿瘤相关抗原的CAR-T来说，未尝不是一种值得尝试的新策略。

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【医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力 | 医麦猛爆料】致力于开发免疫细胞疗法的AffyImmune
AffyImmune公司成立于2016年，主要基于哈佛医学院和威尔康奈尔医学院的研究与技术开发，是一家处于发展阶段的生物技术公司，致力于开发治疗肿瘤癌症的细胞免疫疗法。

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▲ AffyImmune管线图（图片来源：参考2）公司目前已有多项在研的细胞疗法项目，其中进展最快的就是已经进入临床，用于治疗甲状腺癌的CAR-T疗法AIC100。其在各种实体瘤模型中的临床前研究表明，与标准的高亲和力CAR-T细胞疗法相比，它具有强大而持久的根除能力，并且具有优越的安全性。 2019年，该疗法获得了FDA授予的孤儿药称号。
参考资料：
2.https://affyimmune.com/pipeline-2/
3.博生吉细胞研究：【CAR-T研究前沿】调节CAR-T细胞亲和力，靶向攻击并杀伤肿瘤细胞分页标题
责任编辑：尹文东