全球好药资讯|杜鲁特韦（INSTGRA ）治疗艾滋病临床数据及不良反应

商品名：INSTGRA
通用名：杜鲁特韦
规格：50MG*30片
靶点：无
中国上市情况：是
治疗：适用于与其他抗逆转录病毒（ARV）药物联合用于治疗成年及12岁以上和体重至少40kg（2016年美国FDA将体重显著调整为30kg ，其剂量为35mg每天）的儿童HIV-1感染。
参考用费用量：50mg口服，每日一次（2016年美国FDA将体重显著调整为30kg ，其剂量为35mg每天）

本文插图
【全球好药资讯|杜鲁特韦（INSTGRA ）治疗艾滋病临床数据及不良反应】
临床数据：
多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。使用纯化HIV-1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的IC50为2.7nM和12.6nM 。在体外，多替拉韦从野生型整合酶-DNA复合体活性位点的解离速度较慢(t1/2 271小时) 。
1、药效学作用
在一项随机、剂量范围探索研究中，接受多替拉韦单药治疗的HIV-1感染受试者中，抗病毒活性迅速，具有剂量依赖性。多替拉韦2mg、 10mg和50mg每日一次给药后， HIV- 1从基线到第11天的下降幅度分别为1.5、2.0和2.5 log10 。在50 mg剂量组中，末次药后，这种抗病毒应答可维持3至4天。
2、细胞培养物中的抗病毒活性
感染HIV- 1 BaL病毒株或HIV-1 NL432病毒株的外周血单核细胞(PBMC)中， DTG的IC50分别为0.51nM和0.53nM 。感染HIV-1IB病毒株的MT -4细胞与多替拉韦一起培养4或5天之后，IC50分别为0.71和2.1nM 。在-项病毒整合酶敏感性分析中，使用了来自13种临床上不同cladeB分离株的整合酶编码区，结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似，平均IC50为0.52 nM 。使用含有24种HIV-1临床分离株[M组(分化枝A、B、C. D、E、F和G)和0组]和3种HIV- 2临床分离株的组合，在PBMC分析中检测抗病毒活性， 1对HIV- 1的IC50几何均值是为0.20 nM, IC50值的范围为0.02至2.14 nM,而对HV-2分离株的IC50几何均值为0.18nM, IC50值的范围为0.09至0.61 nM 。
3、与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性
具有内在抗HIV活性的药物都不拮抗多替拉韦(使用棋盘格式法对与司他夫定、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦、氨普纳韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、阿德福韦和拉替拉韦联用进行体外评估) 。此外，无内在抗HIV活性的抗病毒药物(利巴韦林)对于多替拉韦的活性没有明显影响。
4、人血清和血清蛋白的影响
体外研究显示，在100％人血清环境中，多替拉韦的IC50变化75倍(通过外推法) ，在PBMC中，蛋白质调整的IC90 (PA- IC90)估计值为64ng/mL 。在未接受过整合酶抑制剂治疗的受试者中，多替拉韦50 mg单次给药的谷浓度为1.20 ug/mL, 因此是PA- IC90估计值的19倍。
5、体外耐药
野生型HIV-1的分离株:在ⅢB病毒株传代的112天内没有观察到对多替拉韦高度耐药的病毒，在保守性IN位点S153Y和S153F发生取代的传代耐药病毒群落中，观察到的最大倍数变化(FC)为4.1倍。在第56天，存在多替拉韦的情况下，野生型HV- 1病毒株NL 432传代选择出E92Q (传代群落病毒FC=3.1)和G193E (传代群落病毒FC=3.2)取代。在多替拉韦存在时，其他野生型亚型B、C和A/G病毒的传代选择出R263K. G118R和S153T.对耐药株的抗HIV活性:逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的耐药株:已证明多替拉韦对2种非核苷类(NN)-RTI耐药、3种核苷(N) - RTI耐药和2种PI耐药的HIV-1突变克隆(1个三倍体和1个六倍体)的效力与对野生型病毒株相当。对整合酶抑制剂耐药的HIV-1病毒株:通过野生型病毒NL-432的位点导向性诱变产生60种对整合酶抑制剂耐药的突变HIV- 1病毒(28个具有单取代， 32个具有2个或以上的取代) 。在28种发生单取代的整合酶抑制剂耐药突变病毒中，多替拉韦对27种，包括T66A/I/K、E92Q/V、Y143C/H/R Q148H/K/R和N155H的抗HIV活性(敏感性)为FC<5 ，而拉替拉韦和艾维雷韦分别对17/28和11/21种病毒的FC<5 。另外，在具有2个或更多取代的32种对整合酶抑制剂耐药的病毒中，多替拉韦对32种中的23种病毒株FC<5,而拉替拉韦对32种病毒株中的3种FC<5,艾维雷韦对25种病毒株中的2种FC<5 。分页标题
对整合酶抑制剂耐药的HIV-2病毒株:从感染了HIV-2且接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得分离株，并构建位点导向性突变的HIV-2病毒。总体而言，观察到的HIV-2 FC与相同途径突变中观察到的HIV-1 FC相似。多替拉韦对4种HIV- 2病毒(S163D、 G140A/Q148R、A153G/N155H/S163GE92Q/T97A/N155H/S163D) 的FC<5 。多替拉韦对E92Q/N155H和G140S/Q148R的FC分别为8.5和17 。多替拉韦、拉替拉韦和艾维雷韦对位点导向性突变的S163D野生型HV-2病毒具有相同的活性，对其他突变HIV- 2病毒,拉替拉韦和艾维雷韦的FC范围分别为6.4至420和22至640 。
从接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得的临床分离株:使用Monogram Biosciences PhenoSense测定检查了30种对拉替拉韦(中位FC >81)基因型和表型耐药的临床分离株样本对多替拉韦(中位FC为1.5)的敏感性。对于含有G140S Q148H、 G140S Q148R、 T97A Y143R和N155H变化的分离株，多贊拉韦的中位FC分别为3.75. 13.3、 1.05和1.37 。使用Monogram Biosciences PhenoSense测定分析了来自接受过拉替拉书治疗患者中的705种拉替拉韦耐药分离株。对705种临床分离株中的93.9％，拉替拉韦的FC ≤ 10 。
6、体内耐药:未接受过整合酶抑制剂治疗的患者
在未接受过治疗的受试者(SPRING-1、SPRING-2 、SINGLE和FLAMINGO研究) 中，多替拉韦50 mg每日一次给药，没有分离出INI耐药突变或治疗后出现的NRTI背景治疗耐药。在接受过治疗(但未接受过整合酶)的患者(在多替拉韦组n=354)中开展了SAILING研究，第48周在接受多替拉韦出现病毒学失败的17例受试者中， 4例观察到治疗后出现的整合酶耐药性。在这4例受试者中， 2例受试者具有独特的R263K整合酶取代，最大FC为1.93 ， 1例受试者具有多态性V151V/I整合酶取代，最大FC为0.92 ， 1例患者先前存在整合酶突变并且推测接受过整合酶治疗或通过传播感染过耐整合酶的病毒(见[临床试验] ) 。
7、体内耐药:对整合酶抑制剂耐药的患者
VIKING-3检查了多替拉韦(加优化背景疗法)用于存在INI耐药的受试者。在24周内36例受试者(36/183) 出现了方案所定义的病毒学失败。在这些受试者中， 32例受试者具有成对基线和PDVF耐药数据用于分析， 17/32例 (53％) 受试者在治疗后出现突变。治疗后出现的突变和观察到的突变混合体为L74UM (n=1)、E92Q (n=2) 、T97A (n=9)、E138K/A (n=8)、G140S (n=2)、Y143H (n=1) 、S147G (n=1) 、Q148H/K/R (n=4) 、N155H (n=1)和E157E/Q(n=1) 。治疗后病毒出现突变的17例患者中， 14例在基线或者既往携带Q148途径的病毒。另有5例受试者在第24周和第48周之间出现了PDVF,其中2例受试者治疗中出现突变。观察到的治疗中突变或混合突变是L741 (n= 1)和N155H (n=2) 。
8、对心电图的影响
在一项随机、安慰剂对照、交叉设计试验中， 42例健康受试者以随机的顺序接受安慰剂、多替拉韦250 mg悬液(暴露水,平约为稳态时每日-次50 mg剂量的3倍)和莫西沙星(400 mg,阳性对照)单次口服给药。给药后24小时期间，多替拉韦没有延长QTc间期。经基线值和安慰剂调整后，基于Fridericia校正法的最大平均QTc变化(QTCF) 为1.99毫秒(单侧95％CI上限: 4.53毫秒) 。
9、对肾功能的影响
在一项开放、随机、3组、平行、安慰剂对照研究中，纳入37例健康受试者，接受多替拉韦50 mg每日一次给药(n=6)，多替拉韦50 mg每日两次给药(n=13) 或安慰剂每日一次给药(n=12)，连续14天，使用碘海醇作为探针评价多替拉韦对血清肌酐清除(CrCI) 和肾小球滤过率的影响，使用对氨基马尿酸盐(PAH)作为探针评价有效肾血浆流量(ERPF)。在治疗的第周观察到多替拉韦CrCI(发生中等程度下降，这与临床研究观察结果一致。这些数据支持体外研究结果。体外研究提示，在临床研究中观察到的肌酐小幅增加是由于对近端肾小管中有机离子转运蛋白2 (QCT2)的非病理性抑制，因为OCT2可介导肾小管的肌酐分泌。分页标题
不良反应：
主要不良反应为皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿。
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