普通芳香酮的碳碳键活化一直以来都充满着挑战 。 最近 ， 中科院上海药物所的戴辉雄课题组在国际著名期刊Angew上报道了在双配体辅助下、钯催化芳香酮的碳碳键的交叉偶联反应 ， 文章DOI:10.1002/anie.202006740 。
随着金属有机化学的发展 ， 过渡金属催化的交叉偶联反应逐渐发展成为构建碳碳键和其它碳杂键最重要的方法之一 。 反应中的亲电试剂通常采用卤代物、羧酸类衍生物、腈类等化合物 ， 然而对于采用广泛存在于药物和天然产物中的芳香酮类化合物作为亲电试剂的例子 ， 却鲜有报道 。 此外 ， 芳香酮类化合物的碳碳键键能较高 ， 选择性断裂较为困难（图1a） 。 因此 ， 若能采用芳香酮类化合物作为亲电试剂实现交叉偶联反应 ， 则无疑是非常具有学术和应用价值的 。
相对于张力环促进的芳香酮的碳碳键断裂反应 ， 普通芳香酮的交叉偶联反应则更为困难 。 在之前的研究中 ， 芝加哥大学董广彬课题组利用原位导向策略在铑催化下实现了芳香酮与芳基硼酸的交叉还原偶联反应；华南理工大学江焕峰课题组基于肟酯的较弱N-O键的断裂 ， 采用自由基策略实现了芳香腈的构建（图1b） 。
此外 ， Uemura课题组采用具有张力环的环丁酮肟酯作底物 ， 在Pd（0）催化下通过碳碳键断裂实现了腈类化合物的构建 。 最近 ， 中科院上海药物所戴辉雄课题组基于钯催化、双配体促进芳香酮C-C键断裂的策略 ， 实现了芳香类化合物的构建（图1c） 。 该工作于近日发表在化学顶级期刊Angew.Chem.Int.Ed.上 。
首先 ， 作者选用芳香酮肟酯1a和B2pin2作为模型底物、PdCl2作为催化剂 ， 对硼化反应条件进行了筛选 。 研究发现 ， 当不加入任何配体时 ， 反应没有任何产物 。 当加入联吡啶时 ， 反应可以得到3%的产率 。 于是作者对配体进行了细致地考察 ， 发现当加入吡啶噁唑啉配体1后 ， 反应的产率可以升至48% 。 鉴于该反应经历芳基钯物种中间体形成和硼化两个步骤 ， 作者尝试再添加一种配体促进硼化过程的进行 。 最后 ， 作者发现当添加贫电子膦配体2时 ， 能以84%的分离收率得到目标产物2a ， 为最优反应条件（图2） 。
随后 ， 基于如上的最优条件 ， 作者对底物的底物范围进行了考察 。 不难看出 ， 底物的适用范围较广 ， 反应产率高（图3） 。 贫电子取代基如氰基、三氟甲基、硝基、酯基等都可以兼容并取得非常好的反应性（图3a） 。 除普通芳香酮外 ， 杂环芳香酮类底物如呋喃、噻吩、吡啶均可以参与反应并取得中等的收率 ， 而杂环芳香酮如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、三氮唑、苯并噁唑、苯并噻唑能以较高的收率得到硼化产物（图3b） 。 对于侧链基团的研究发现 ， 不同的取代基如甲基、叔丁基、苯基等都可以获得近似的高反应性 ， 产率为75%-86%（图3c） 。
【星缘五谷|上海药物所戴辉雄课题组Angew：双配体促进的芳香酮的转化】为了对该反应的机理有较为深入的认识 ， 作者还做了如下控制实验：首先 ， 通过对添加剂TEMPO和BHT的考察 ， 作者发现BHT不仅不会抑制反应 ， 反而提升了反应产率 ， 说明了该反应很可能不是自由基过程 。 而肟酯1a-6和1a-7均能在标准条件下以几乎等同的收率得到硼化产物和腈 。 此外 ， 采用乙酰苯胺作为底物并不能得到目标产物 ， 则排除了反应经由1,2-芳基迁移的可能性（图4a） 。 基于如上实验结果 ， 作者提出了可能的机理（图1c）：肟酯的N-O键对Pd（0）氧化加成芳基亚胺钯物种A ， 后者可发生β-碳消除得到芳基钯物种B 。 B与B2pin2反应生成硼化产物 ， 同时重生Pd（0）并再生催化循环 。 分页标题#e#
为了进一步证明该方法的实用性 ， 作者还从芳香酮出发 ， 开展了一锅法克级规模实验的研究并取得了71%的收率（图4b） 。 进一步地 ， 作者还将该方法应用到药物分子2at/2au、香料2av和天然产物2aw的后期官能团化反应中 ， 并取得了较好的反应性 。 值得一提的是 ， 作者还采用脱羟雌酮类衍生物D作为底物 ， 实现了硼化、芳基化、氰基化、烯基化等多种官能团化（图4c） 。
总结：中科院上海药物所戴辉雄课题组利用吡啶噁唑啉和膦配体双配体促进的策略 ， 实现了钯催化的芳香酮的多种官能团化反应 。 该工作反应条件温和 ， 底物适用范围广泛 。 未来作者还将利用该策略实现普通芳基酮、烷基酮和烯基酮等化合物的多种转化过程 。
撰稿人：疾风劲草

来源：(星缘五谷)

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标题：星缘五谷|上海药物所戴辉雄课题组Angew：双配体促进的芳香酮的转化