消化疾病,乙肝|乙肝新药衣壳调节剂回顾中和RNAi沉默HBVRNA转录物消化疾病|乙肝

乙肝联合抗病毒的研究现状，已经越来越被科学家认可。首次出版在《LIVER INTERNATIONAL》上的科学研究详细介绍了读者心中疑问（见下方截图），在使用免疫调节治疗之前，理想的序贯组合疗法应能够使乙肝表面抗原快速下降，表面抗原的下降对免疫反应的恢复起到影响。
【消化疾病,乙肝|乙肝新药衣壳调节剂回顾中和RNAi沉默HBVRNA转录物】

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乙肝新药研发结果积极，衣壳调节剂回顾中， RNAi沉默HBVRNA转录物
发表于2020年2月20日《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上，研究人员分析了当前乙肝在研新药以及可行的组合方案。新衣壳组装调节剂，可以通过破坏乙肝病毒复制的早期和晚期阶段，最终加深对病毒复制的抑制作用。其中， I类衣壳组装调节剂可以诱导衣壳形成并破坏其形态。作为新靶点，衣壳组装调节剂正被回顾：大体上有一类衣壳组装调节剂允许组装形态正常的不含pgRNA的衣壳，也就是空衣壳。
II类衣壳组装调节剂，能够导致形成长衣壳，目前全球基于该靶点的临床试验正在检验衣壳组装调节剂+核苷酸类似物的双重疗法作用。因为在对比单用恩替卡韦下， ABI‐HO731（300mg）+恩替卡韦的24周治疗，可以加深对单纯使用核苷酸类似物抑制e抗原阳性慢性乙肝患者的HBV-DNA和HBV-RNA的抑制效果。全球基于新衣壳组装调节剂靶点，已有进入到II期临床试验阶段，研究人员预计，试验将结合siRNA靶向和衣壳组装调节剂给药，并且这种组合治疗方案或需要长期治疗后，能够清除乙肝表面抗原（原文研究人员评述）。

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还有一种较为先进的乙肝新药开发靶点是，沉默HBV-RNA转录物和其他抗病毒化合物的研究，即RNAi疗法。研究人员认为， RNAi使用后的初期数据说明， RNAi干扰药物的三重疗法，可以实现沉默来自体外cccDNA和整合的HBV-DNA转录物，目前这种潜在新药开发组合方案已经被证明具有潜力。曾用名ARO-HBV ，现在名为JNJ73763989 ，采用皮下注射给药e抗原阳性和阴性的慢性乙肝患者，在第1天、第27天、第57天，按照每4周接受3次皮下注射。
皮下注射剂量分别是25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克的JNJ73763989；接受给药的受试者在完成JNJ73763989剂量后，继续使用核苷酸类似物治疗。在第113天，从第一天开始乙肝表面抗原log10的平均降低范围是1-1.75（数据来自本期刊论文）；研究人员观察中期数据时，乙肝表面抗原从最低点的第一天起，下降超过1 log10的受试者比例，从给药25毫克的慢性乙肝患者中的4/8到接受更高剂量的8/8 。

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研究结果证明，有97%的受试者（31/32）的乙肝表面抗原下降超过1 log10 ，目前这种组合方案正在进行临床评估中。在另一项探索三重联合试验中，对曾经服用过恩替卡韦或替诺福韦的e抗原阳性或阴性的慢性乙肝患者，采用RNAi的皮下注射给药JNJ73763989+每日口服250毫克基于衣壳组装调节剂的JNJ‐56136379 ，进行12周组合治疗（JNJ73763989+JNJ‐56136379）。
研究人员观察发现， JNJ73763989+JNJ‐56136379的组合治疗从第一天开始，出现受试者的乙肝表面抗原平均1.7对数变化。在另一项组合治疗方案中，研究人员同样观察到积极给药意义。核酸聚合物阻断了慢性乙肝患者体内的亚病毒颗粒的组装和释放，此后由替诺福韦或聚乙二醇干扰素，导致乙肝表面抗原下降或出现乙肝表面抗体。分页标题

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研究人员目前对核酸聚合物+替诺福韦或聚乙二醇干扰素治疗后，导致表面抗原下降的作用机制尚未明确，但可以推测，这种组合方案可以加速乙肝表面抗原的细胞内降解。目前，全球乙肝新药还有一类有效的寡核苷酸正处于研发中，即ALG‐10093 ，它属于新类别的磷酸酰胺核酸聚合物（STOPS），可以通过影响蛋白质转运，从而减少乙肝表面抗原分泌，并可能导致表面抗原蛋白降解。

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小番健康结语：以上关于新衣壳组装调节剂、RNAi、核酸聚合物以及新磷酸酰胺核酸聚合物，都是目前全球乙肝新药开发靶点，试验数据和介绍来自2020年2月20日发表于《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上，主要介绍了乙肝抗病毒药物研究现状以及新组合药物潜力，这些正在开发的乙肝新药采用联用恩替卡韦或干扰素，或新药相互组合使用，科学界评价结果积极，目标均指向乙肝表面抗原清除。