心理健康,抑郁症|新突破：抗抑郁药起作用的分子机制心理健康|抑郁症

一些高效的药物碰巧也是非常神秘的。被称为选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁药物就是这种情况：它们是治疗重度抑郁症最常见的药物，已经存在了40多年，但科学家仍然不知道它们到底是如何起作用的。
不清楚的事情还有，为什么只有三分之二的患者对SSRI治疗有反应，为什么药物通常需要几周的时间才能起效，当需要治疗可能导致睡眠障碍、食欲不振，甚至自杀的情绪障碍时，这是一个重大缺陷。
洛克菲勒（Rockefeller）的一组科学家的新研究有助于解释SSRIs是如何对抗抑郁症的，他们的研究发表在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)杂志上。根据这些研究结果，我们有一天可以预测哪些人会对SSRIs有反应，而哪些人会效果欠佳，并缩短药物发挥作用所需的时间。

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脑筋急转弯
重度抑郁症——也被称为临床抑郁症——根深蒂固地植根于生物学和生物化学中。患这种病的人的大脑中某些神经递质水平较低，这种化学递质能够使神经元之间相互沟通。研究表明，抑郁症与脑容量变化和神经回路受损有关。
长期以来，科学家一直就知道SSRIs会迅速增加神经递质5 -羟色胺的可用数量，从而导致远远超出大脑化学反应的变化。研究表明，这些药物可通过增强大脑与生俱来的的自我修复和重塑能力，帮助逆转与抑郁症相关的神经系统损伤。然而， SSRI类药物如何发挥作用的分子细节，仍然是个谜。
Paul Greengard分子和细胞神经科学实验室(Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience)的研究人员着手追踪处方最广泛、最有效的SSRIs之一——氟西汀引发的一系列分子事件链。特别是，他们想看看是否能将药物的作用与基因表达的特定变化联系起来。
在高级研究助理Revathy Chottekalapanda的带领下，研究小组用氟西汀给小鼠治疗28天，然后测量小鼠对该药的生化反应和行为反应。他们在易焦虑的小鼠品系中进行了这些实验，这些品系具有几个优势，包括“焦虑的改善，以及类似抑郁的行为，是抗抑郁药物反应的良好指标” 。
通过结合行为测试和实时RNA分析，研究人员能够监测动物对药物反应时其行为和基因表达的变化。在治疗第9天，事情开始变得有趣：一个称为c-Fos的基因的活性开始明显增加，到第14天，小鼠表现出明显的行为变化，例如，它们四处走动；即使转移到新的环境中，对食物也很感兴趣。
Chottekalapanda说，这一时机是值得注意的，因为它与人类患者治疗中公认的里程碑一致。例如，治疗9天后自杀率下降，人们往往在两到三周后感觉更好。
【心理健康,抑郁症|新突破：抗抑郁药起作用的分子机制】事实证明， c-Fos帮助创造了一种所谓的转录因子AP-1 ，该因子通过与特定基因的DNA结合来激活特定基因。因此，这些分子的突然出现提出了几个新的问题：AP-1激活哪些基因?是什么首先触发了AP-1的产生?这一系列的事件是如何最终战胜抑郁的呢?
多米诺骨牌效应
Chottekalapanda和她的同事们首先分析了小鼠的大脑皮层（该区域被证明对抗抑郁反应至关重要），寻找可能与AP-1结合的基因和DNA结合蛋白的变化。他们特别关注了第9天的标记，发现小鼠的某个基因发生了变化，该基因对应于与抑郁症和抗抑郁药物反应有关的人类基因。
研究人员反向推算，他们能够识别出刺激AP-1本身产生的特定分子，也就是生长因子，以及它们作用的途径。综合起来，这些结果描绘了氟西汀和其他SSRI类药物的工作原理。
首先，这些药物能增加大脑中5-羟色胺的含量。这触发了分子链反应，最终使脑细胞增加了AP-1的产生——这种效果在治疗的第9天才开始显现。然后， AP-1会启动几个促进神经可塑性和重塑的基因，从而使大脑能够逆转与抑郁症相关的神经损伤。两到三周后，我们就能看到并感受到这些变化的再生效果。分页标题
Chottekalapanda说:“这是第一次，我们能够在特定时间和特定序列的情况下重现这些分子的工作流程。”
为了证实这一SSRI反应的分子模型， Chottekalapanda和她的团队给氟西汀治疗的小鼠提供了另外一种物质，这种物质被设计用来阻断AP-1产生的一个必要途径。
结果令人惊讶：当研究人员阻止小鼠产生AP-1时，药物的效果严重减弱。此外，基因表达分析显示，阻断AP-1的形成部分逆转了一些与抗抑郁反应相关的基因的激活。
一句话：可塑性
该研究小组的发现可能具有深远的意义。例如， AP-1靶向的基因可以作为生物标记，来预测特定患者是否会对SSRI治疗产生反应。而氟西汀反应中涉及的分子特性可能会成为药物的靶标，用于改善抗抑郁治疗的疗效，甚至可能减少SSRIs的起效时间。
为此， Chottekalapanda已经在进行实验，以弄清AP-1生产推迟9天的确切原因。她还想知道，在对SSRIs无反应的人群中，这些分子是否发生了突变或失活，并精确地探究AP-1对氟西汀作出反应时所调节的基因是如何促进神经可塑性的。
最后的难题可能是特别重要的。抑郁症并不是唯一可以通过激发大脑的先天治愈能力来纠正的障碍， Chottekalapanda怀疑，抗抑郁药（如氟西汀）激活的可塑性促进途径可能用于治疗其他神经系统疾病和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏病。
如果我们能弄清楚它们的作用，我们就有可能开发出治疗方法，不仅可以治愈抑郁症，还可以治愈其他神经系统疾病。