COPD|小药片解决大难题 ——我国关于慢阻肺研究的论文在《柳叶刀》获奖疾病|患者|研究|

引子
英国著名的杂志《柳叶刀》（The Lancet ）是世界创刊最早、经同行评审的著名医学期刊之一。 1823年汤姆·魏克莱（Thomas Wakley）创刊的时候，以外科手术刀“柳叶刀” （Lancet）的名称来为这份刊物命名，而“ Lancet ”在英语中也是“高塔上的天窗”的意思，借此希望此刊能办成为医学界照亮方向、引领潮流的一流刊物。
如今《柳叶刀》已经成为国际医学界最具权威性的期刊之一。能够在《柳叶刀》上发表论文，是每一位医生莫大的光荣与自身实力的象征。
我国呼吸疾病专家钟南山院士领衔的一篇文章《羧甲司坦对慢性阻塞性肺疾病急性发作的作用（PEACE研究）：一项随机安慰剂对照研究》，以最高票数获评为《柳叶刀》2008年度优秀论文。这对我国医学界来说是一件令人备受鼓舞的事情，证明了中国在C0PD研究上已经步入了世界先进国家之列。
COPD的发病机制
自从 1965 年 Briscoe 提出“ Chronic Obstructive Pulmonary Disease ， COPD”(慢性阻塞性肺疾病）一词后，人们对于COPD的发病机制进行了不断深人的研究。因为只有了解了它的致病原因，才能更好地预防和治疗。
COPD到底是如何产生的呢？
现在为学界公认的可以导致COPD发生的危险因素之一就是吸烟。研究表明，香烟的代谢产物二氢二醇环氧苯并芘（BPDE)可以与人体细胞的DNA结合，而形成DNA加合物。而DNA加合物的形成可导致细胞的损伤。在长期吸烟人群中，香烟烟雾对气道的长期刺激就可直接导致气道的上皮细胞和平滑肌细胞DNA的损伤。当长期的吸烟导致气道细胞DNA的损伤不能修复时，就可能引发严重的后果，如影响气道的完整性和局部抵抗能力，可能导致COPD的发生。
不仅是主动吸烟的“瘾君子”们，被动吸烟者其实也存在着发生COPD 的极大风险。还有，如果孕妇在怀孕期间吸烟的话，这种不良的后果甚至会波及腹中的胎儿。如胎儿肺的生长及在子宫内的发育会受到一定的不良影响，胎儿的免疫系统功能也会遭到一定的破坏。
除了吸烟之外，现代工业社会产生的空气污染也是导致COPD的重要原因。如果室内通气不良，有机烟尘中会有许多有害物质，如可吸人性颗粒物和一氧化碳。燃煤的烟尘中含有的硫氧化物和氮氧化物及碳氢化物，也是导致呼吸疾病的元凶之一。

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从事某些特殊工作的工人，如在粉尘污染严重的矿山劳作的人，他们患上COPD的可能性也很大。因为这些可吸人颗粒物也许不会引起矽肺，但可引起慢性支气管炎、肺气肿和（或）小气道疾病，导致气流阻塞。
另外，呼吸道的炎症也可以导致COPD的发生。如果一个人在婴幼儿时期发生下呼吸道感染，那么成年之后就有可能表现出肺部发育不良。因为长期潜伏在呼吸道组织中的细菌会诱发慢性炎症反应，对肺脏造成损伤。如果这个人成年之后又染上了吸烟的恶习，那么这种损伤就会在此基础上进一步放大，最终导致COPD的发生。目前研究表明，大部分COPD加重是由急性上呼吸道病毒感染（鼻病毒）、细菌感染、吸入环境中的刺激物、细支气管炎（炎症渗出）等因素所引起。
而上述的种种生理方面的因素又与个人的社会经济地位、工作方式和工作强度、压力等社会因素相关。流行病学研究表明，社会地位或经济收入低的人群发生COPD的几率要远高于社会地位高或经济收入高的人群。这一点不难理解，因为低收入人群往往会从事一些高污染的工作，并且常年居住在狭窄拥挤的社区好房间里。低收入人群在饮食卫生方面存在着诸多隐患，这些都有可能导致呼吸疾病的发生。

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COPD会遗传吗？
结果可能会让你大吃一惊。有证据表明同卵双生的双胞胎肺功能的减退有一致性，而异卵双生的双胞胎不存在此一致性。看来疾病对机体的损伤在基因中留下了深深的印记，伴随着复杂的遗传变异过程从而传递给下一代。
【COPD|小药片解决大难题 ——我国关于慢阻肺研究的论文在《柳叶刀》获奖】专家们在研究中还发现， COPD不仅会导致肺部脏器病变，随着病情的加重，对全身其他系统也会造成不同的影响，即COPD的肺外效应或全身效应。比如，患有COPD的病人由于长期呼吸气流受阻从而导致慢性缺氧，加之缺乏运动，代谢率增加，而高代谢率又使得营养匮乏，导致机体不能合成肌肉蛋白，结果就表现为许多COPD病人四肢无力，精神委靡。其他常见的全身效应包括心血管疾病、恶性肿瘤、神经精神系统疾病（如抑郁、焦虑）等。
造成巨大经济负担的“第三杀手”
现在COPD已经成为威胁人类健康的重要疾病之一。相关数据表明， 2000年我国死亡的人数中有128万死于COPD ，占总死亡人数的 17.6%,是继恶性肿瘤的19.3%、脑血管疾病的19.1%之后的第三杀手。
而在全球范围内， COPD也显示出了它不同凡响的杀伤力。无论是患病率还是病死率， COPD都是名列前茅，并表现出不断增长的态势。以美国为例，从1965—1998年，美国成年人COPD患病率飙升了 16.3% ，是唯一呈持续上升的常见病。 1997年对45岁以上人口的普查中，整个欧洲的COPD患者人数竟在1 000万以上！2001年仅日本的COPD患者就已经达到了500多万！
我国于1992年曾对北京、辽宁、湖北三地农村地区的15岁及以上的人群进行过一次大范围的调查，结果发现COPD患病率平均为3% 。 2007年，我国在辽宁、山西、广东三省和北京、天津、上海、重庆四市调查了20 000 名 40岁以上的个体，发现COPD患病率为8.2% ，其中男性12.4% ，女性5.1% ，粗略估计全国有4 000万例COPD患者。
在病死率方面， 2000年世界卫生组织(WHO)估计全球有267万人死于COPD ，这个数量目前仍在增长。 2009年在我国城市人口十大死因中，呼吸疾病（主要是COPD)占10.54% ，农村占14.96% ，均居第4位。全国每年因COPD死亡者达100万例，致残人数达500万～1000万！
COPD为什么会发展到这么严重的地步？一个非常重要的原因在于对COPD的早期诊断目前还没有得到突破。 COPD之所以诊断不足，其主要原因之一是因为许多COPD患者都低估了他们的病情，如许多老年患者有“气促”症状，但当时并未引起重视，认为这是老年人常有的情况，等到病情十分严重了，才知道到医院就诊，但为时已晚了。同时，又由于许多临床医师未充分使用肺功能检测对危险患者进行筛查，因此导致该疾病不能被早期诊断。

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这其实是一种健康意识的缺乏。 “冰冻三尺，非—日之寒” ，大病都是从小病发展而来。另外，预知和预防COPD还在于科普知识的普及。如果一个人知道自己具有危险因素（例如吸烟）暴露史，一旦出现慢性咳嗽和咳痰症状，即使未出现呼吸困难，也应进行肺功能检测。若FEV1/FVC<70% ，且在使用支气管扩张剂后FEV1仍小于预计值的80% ，则证实该患者存在气流受限。这时患者就需要进行正式的COPD治疗了。
高昂的代价
在COPD的治疗上，专家首先推荐的就是戒烟。这是目前认为唯一最有效的措施，可阻碍肺功能的恶化，甚至于重度COPD的老年患者，最近的研究还表明，戒烟后COPD患者对吸人性糖皮质激素的反应性也增加了，临床疗效明显增强。
目前治疗COPD的一线药物是支气管扩张剂。这是一种“治标”的方法。对于晚期重症患者，则采用糖皮质激素的吸人性疗法。另外，专家还强烈推荐患者采用“氧疗”来缓解症状，提高生活质量。事实证明，每天15小时以上的长期氧疗可延长COPD患者的生存期。目前已经作为一个成功的经验在临床推广，长期氧疗对肺功能的保护以及避免出现其他心肺并发症方面具有重要作用。分页标题
对于那些处于稳定期的患者，可以采取手术治疗。行肺大泡切除术、肺减容术和肺移植可改善肺功能、减轻呼吸困难、提高运动耐力、改善生活质量。但这些手术同时也伴有一定的风险。
长期以来，治疗COPD所需要的花费是很高昂的。 WHO预计，到2020年， COPD将成为世界第五大经济负担的疾病。
据估计， 1996年在英国COPD患者每人花费为1900美元。 1998年COPD在美国直接医疗花费为147亿美元，间接花费为92亿美元，总计为239亿美元，相当于每人每年87美元，每个患者1 522美元。 2000年COPD在美国直接和间接费用240亿美元， 2001年达344亿美元。
在我国，据姚婉贞教授等最近在《中华医学杂志》（英文版， 2008年第7期）发表的一项研究报道显示，北京地区4家医院（两家三级医院、两家二级医院）收治人院的急性加重的慢阻肺病人，平均住院费用高达11 600元，严重者由于出现呼吸功能衰竭、肾功能衰竭等并发症，其治疗费用更是超过10万元！

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应对疾病的最好方法就是预防。所以，寻找一种很好地预防COPD的有效药物、降低医疗费用，就成为了一个急需解决的问题摆在医学专家的面前。
钟南山团队的成绩
COPD发病的重要机制之一，就是在致病因子中的氧化物可作用于机体细胞，产生氧化应激反应，从而导致损伤。因而寻找抗氧化应激的药物，是当前对COPD进行防治的重要环节。
这时，一种叫做“羧甲司坦”的祛痰药引起了专家们的注意。
“羧甲司坦”并非新药，它是由法国Laboratories Joullie公司发明的一种祛痰药，属于口服黏液溶解药。在亚洲和欧洲，羧甲司坦被广泛应用于急、慢性呼吸系统疾病排痰、慢性鼻副窦炎排脓、化脓性中耳炎排液的患者。
因为羧甲司坦分子结构中含有较高浓度的巯基（-SH) ，具有抗氧化和抗炎的特性，所以被医学家选中作为预防COPD的备选药物进行研究。
2004年，中国大陆、香港及日本三地联合开展了“羧甲司坦预防COPD急性加重次数及改善生活质量的700例Ⅳ期临床试验” ，中国大陆方面的研究由钟南山院士负责。
SARS之后的钟南山院士再一次披挂上阵。他和中国医科大学的康健教授一道，组织了一大批高水平的临床医疗专家，从中国的23个研究中心①共对709例COPD患者进行了研究。
经过对比治疗发现，在1年的试验期间， COPD累积急性发作次数在服用羧甲司坦治疗组明显减少，降幅大约为24.5% 。这一疗效与国际上标准的吸入疗法或长效抗胆碱能药物相当接近。值得注意的是，服用羧甲司坦还能显著改善COPD肺患者的症状和生活质量，而且安全性良好，基本上没有副作用。
更重要的是，羧甲司坦是国产药，目前只有3.5元/盒（内含12 片），每月费用仅52.5元，比起目前常用的美国、英国、瑞典等进口吸入治疗的每月500元来说显得物美价廉。按照国际标准的吸入治疗方法的比例计算可以减少费用85% ，每人每年可节约治疗费用3 670元，平均每位患者的急性发作治疗费用也可节约2 480元。
2009年1月24日，《柳叶刀》杂志评选的年度最佳论文揭晓，钟南山团队的论文《羧甲司坦对慢性阻塞性肺疾病急性发作的作用 (PEACE研究）：一项随机安慰剂对照研究》以最高票数获得“2008 年度优秀论文” 。这是我国医疗工作者首次获此殊荣。
《柳叶刀》杂志对论文评价称：“2003—2033年，预计中国将有6 500万人死于COPD 。钟南山院士和同事的研究表明，羧甲司坦能够以低廉的成本，减少COPD的发作，同时改善患者的生活质量。这对发展中国家治疗这一疾病具有重要的指导意义。 ”
消息传出后，在国际上引起了巨大的反响。我国的医学工作者更是感受到了极大的鼓舞。为此，广州医学院及其第一附属医院各拿出30万元对钟南山院士团队进行奖励。分页标题
在庆功会上，钟南山院士感慨地说：“感谢我的团队，使我站在领奖台上。我们认为，只有发明产生了社会效应，才是创新。 ”
同时，钟南山院士也告诫广大患者，虽然羧甲司坦是非处方药，在药店里可以随意买到，尽管经过临床研究已经证实它对COPD急性发作的疗效，但还是应在医生指导下进行服用。只有这样，才能真正起到预防和治疗的作用。
戒烟对于预防COPD很重要
前面我们已经提到了吸烟是COPD的危险因素之一。许多COPD专家一再呼吁吸烟人群要及早戒烟。

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早在2007年，钟南山院士就组织了一项关于吸烟和COPD关系的调查。通过对我国7个省市进行问卷调查及肺活量测定后发现，吸烟者患有呼吸疾病的几率大大高于不吸烟者，且吸烟量与COPD发病率呈正相关。同年，丹麦一项随机对照研究也得出了与钟南山团队相同的结论。
2010年7月15日，在广州“自由呼吸中国行”的COPD健康教育会上，钟南山院士再一次指出，由于大多数COPD患者发现自己的病情时已经到了晚期，错过了最佳治疗时间，所以，定期检查肺功能对于那些“老烟枪”来说非常重要。他建议40岁以上常年吸烟的人都要定期去医院查查肺功能，并呼吁基层医院应该尽快配备肺功能检测设备。