慢阻肺|ATS指南速读：对于合并血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，应在长效支气管扩张剂治疗基础上添加ICS吗？研究|治疗|ICS|患

指南的意见
对于慢阻肺合并血嗜酸性粒细胞增多（定义为血嗜酸性粒细胞≥2%或≥150细胞/μl）的患者，是否在长效支气管扩张剂治疗基础上给予ICS添加治疗，指南既不推荐也不反对。但对于过去一年内有≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的急性加重发作史的患者，指南建议添加ICS治疗（有条件的推荐，证据确定性中等）。
这是专家组通过文献检索，并对文献的质量进行评价，最终筛选出8项独立开展的多中心随机对照临床研究（RCT），并按照干预后的罹患肺炎、住院、急性加重发作、呼吸困难和健康相关生活质量（QOL）这几项关键结局的先后次序进行分析而得出的意见。
首先以肺炎发生率为关键结局进行分析
当以血嗜酸性粒细胞≥2%为阈值时，有2项研究（n=4,131）评估了患者的肺炎发生率。研究表明，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗可增加肺炎风险（RR ， 1.99；95% CI ， 1.31-3.00；P=0.001），依据GRADE ，效应估值确定性中等（绝对风险效应：增加26次肺炎事件/1,000例患者；95% CI ， +8 - +52）。以血嗜酸性粒细胞≥150个/μl为阈值，也有2项研究（n=4,267）评估了患者的肺炎发生率，研究显示，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗可增加肺炎风险（RR ， 1.55；95% CI ， 1.23-1.95；P
因为8项研究中未报告住院情况，因此无法就住院治疗作为关键结局指标进行分析。
以急性加重为关键结局进行分析
当以血嗜酸性粒细胞≥2%为阈值时，有6项研究（n=5,517）评估了慢阻肺患者急性加重发生率，研究表明，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗可降低急性加重风险（RR ， 0.78；95% CI ， 0.67-0.92；P=0.004），依据GRADE ，效应估值确定性中等。假设该亚组的基线慢阻肺急性加重发作风险为1次/患者/年，绝对风险效应为减少209次急性加重事件/1,000例患者（95% CI ， -313 --76）。当以血嗜酸性粒细胞≥150个/μl为阈值时，有6项研究（n=8,106）进行了评估，结果显示，与长效支气管扩张剂相比，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗可降低急性加重风险（RR ， 0.70；95% CI ， 0.59-0.84；P
以呼吸困难（TDI）评分为关键结局进行分析
有1项研究（n=4,269）评估了血嗜酸性粒细胞≥200个/μl患者的呼吸困难情况。这项研究显示，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗后的呼吸困难情况与长效支气管扩张剂治疗相比无显著差异（MD=0.16；95% CI ， -0.15-0.47；P=0.31），且未达到MCID阈值（1 TDI单位），依据GRADE ，效应估值确定性中等（绝对差异，增加0.16个单位；95% CI ， -0.15 - +0.47）。
以健康相关QOL为关键结局进行分析
有2项研究（n=4,762）使用SGRQ评分评估了嗜酸性粒细胞≥150个/μl患者健康相关QOL 。研究显示，与长效支气管扩张剂相比，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗可显著改善QOL（MD=-2.31单位；95% CI ， -3.83 – -0.78；P=0.003），但未达到MCID阈值（SGRQ评分减少4个单位），依据GRADE ，效应估值确定性中等（绝对差异：减少2.31个单位；95% CI ， -3.83 – -0.78）。
在上述研究证据的基础上，经专家委员会讨论认为，根据现有证据，对于慢阻肺合并血嗜酸性粒细胞增多的患者，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗与肺炎发病风险显著增加相关，与急性加重发作风险显著降低相关。同时，专家组认识到，上述分析是以亚组分析形式评估ICS与长效支气管扩张剂对血嗜酸性粒细胞增多患者的影响，而大部分情况下，亚组分析是在主要试验结果公开发表后进行的事后分析；而且，各项研究中，用于定义“嗜酸性粒细胞增多”的标准也均为非标准化阈值；此外，再将成本-效益因素考虑在内，最后经过专家组讨论认为，对于慢阻肺合并血嗜酸性粒细胞增多的患者，不建议在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗，除非患者过去一年内有≥1次急性加重发作史。分页标题
对于未来的研究方向，专家组指出，应以慢阻肺合并血嗜酸性粒细胞增多患者为对象，开展设计良好的大样本临床试验。这些研究应依据嗜酸性粒细胞水平和急性加重风险对患者进行分层。此外，目前尚不清楚不同的血嗜酸性粒细胞增多阈值是否会影响结局，专家组推荐进行进一步的研究，以确定最有预测性的阈值。最后，专家组认为，还需开展血嗜酸性粒细胞计数动态变化与治疗反应性之间相关性的研究1 。
评论
对于合并血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，是否应该在长效支气管扩张剂治疗基础上添加ICS ，专家组在收集目前已经发表的多个RCT研究，包括TRIBUTE、KNONOS、SUNSET、 IMPACT、INSPIRE、FLAME等研究结果的基础上，进行汇总分析，特别是将经过ICS治疗后是否增加肺炎的患病风险列在关键结局的首位进行考虑，更符合临床实践，也回应了大多数临床医生对此问题的担忧，因为慢阻肺患者并发肺炎比单纯的慢阻肺急性加重（AECOPD）对患者的危害性更大2 。
需要注意的是，在专家委员会收集并予以评价的这些RCT研究中，没有一项研究将肺炎的发生率作为主要观察终点，绝大多数是以治疗后慢阻肺急性加重的年发生率作为主要观察终点。此外，这些研究最长观察期限仅为52周，外周血嗜酸性粒细胞增多的阈值定义为≥2%或≥150细胞/μl ，而且是事后分层分析。因此，在长效支气管扩张剂治疗基础上是否添加ICS ，正如指南中提及的，其实还有许多问题有待RCT以及真实世界的研究予以回答。
参考文献：
1. Nici L, Mammen MJ, Charbek E, et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(9):e56-e69. doi:10.1164/rccm.202003-0625ST.
2. Lieberman D, Lieberman D, Gelfer Y, et al. Pneumonic vs nonpneumonic acute exacerbations of COPD. Chest. 2002;122(4):1264-1270. doi:10.1378/chest.122.4.1264
本期作者

本文图片
黄克武教授
? 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师
? 首都医科大学呼吸病学系副主任
? 中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组委员
本文仅代表作者个人观点
仅供医务人员参考
大咖点评

本文图片
蔡柏蔷教授
? 北京协和医院呼吸内科教授、正主任医师
? 主要研究方向：慢性阻塞性肺疾病
? 学术成果：发表论文206篇：主编：“协和呼吸病学”等十四部学术专著
? 荣誉奖项：2003年授予“北京市统战系统防治非典型肺炎先进个人” 。
2010年中国医师协会授予“中国呼吸医师奖” 。
2013年获得中国人民解放军总后勤部医疗成果二等奖。
ATS临床实践指南
慢阻肺的药物治疗。指南中问题 4 对于合并血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，是否应在长效支气管扩张剂治疗基础上添加ICS ，认为：慢阻肺合并血嗜酸性粒细胞增多（血嗜酸性粒细胞≥2%或≥150细胞/μl）患者，指南既不推荐也不反对。但对于过去一年内有≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的急性加重的患者，建议添加ICS治疗。同时认为，对于合并嗜酸性粒细胞增多、且有急性加重史的患者，在长效支气管扩张剂基础上添加ICS治疗是可行的。
ATS指南的观点实际上与GOLD 2020关于慢阻肺患者应用 ICS 的指证相仿，并无显著差异。 GOLD 2020提出：强烈支持、考虑使用和反对使用ICS的证据,且更为细化。 ①强烈支持：慢阻肺急性加重住院史，每年≥2次中度急性加重，血嗜酸性粒细胞>300/μl, 哮喘病史或合并哮喘；②考虑使用：每年1次中度慢阻肺急性加重，血嗜酸性粒细胞100～300/μl; ③反对使用：反复肺炎事件，血嗜酸性粒细胞分页标题
很明显国际呼吸界对ICS在慢阻肺治疗上的观点，大同小异，基本一致。当然，临床上需要新的RCT及真实世界研究予以深入观察ICS在慢阻肺治疗疗效。当前国内呼吸内科医师在慢阻肺治疗中，还没有完全按照慢阻肺综合评估进行“精准治疗” 。由于ICS/LABA 制剂进入国内较早，为广大医师熟悉，且由于临床上慢阻肺治疗药物较少， ICS/LABA相对应用较多。现已有新颖慢阻肺治疗药物进入临床，药物选择余地扩大，故应更新观念， “与时俱进” ，按照新理论、新观点深化慢阻肺的药物治疗。
【慢阻肺|ATS指南速读：对于合并血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，应在长效支气管扩张剂治疗基础上添加ICS吗？】编辑王文熙 | 责编梁文华、杨子峰