卵巢癌|卵巢癌来势汹汹，PARP抑制剂帕米帕利临床关键数据首次公布，“去化疗”时代来了？癌症肿瘤|卵巢癌|

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近日召开的2020年欧洲肿瘤医学协会会议(ESMO)上，百济神州在首次公布其自主研发的PARP抑制剂帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌患者的关键性2期（BGB-290-102的2期研究）临床试验数据。数据显示，无论是铂敏感还是铂耐药的卵巢癌患者，帕米帕利均显示出了良好的临床获益。这对患者意味着什么呢？
公开资料显示，帕米帕利是百济神州第三款自主研发的抗癌新药，其新药上市申请已于2020年7月被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评。业内分析，其有望为国内卵巢癌患者开启“去化疗”（Chemo free）治疗新时代。
高复发率，卵巢癌患者渴望更好的治疗方案
在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而死亡率则位居女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科科主任、中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员吴小华教授介绍，由于卵巢深居盆腔，早期症状不明显，约2/3的患者诊断时已是晚期，目前临床上的治疗手段主要为手术及术后的铂类药物化疗。然而，卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。
目前医学界根据卵巢癌复发距离上次含铂化疗结束后的时间，以6个月为界，将其分为铂敏感复发和铂耐药复发。铂敏感复发的患者仍有机会采用含铂化疗的方案进行治疗。然而多次复发后，患者每次治疗后到复发的间隔时间会越来越短，对铂类药物的敏感性也会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。
而铂耐药复发的患者，通常只能选用非铂类药物进行化疗，治疗效果往往不太理想，疾病进展也会加速。可以说，在传统卵巢癌治疗方案中，患者治疗结束后，就进入了被动等待复发、逐步无药可用的倒计时状态。
有望为卵巢癌患者开启“去化疗“治疗新时代
近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革。PARP抑制剂是基于“合成致死”原理开发的代表性药物。所谓合成致死，是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象。
【卵巢癌|卵巢癌来势汹汹，PARP抑制剂帕米帕利临床关键数据首次公布，“去化疗”时代来了？】BRCA1/2基因是人体内的抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变将抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复，最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。在同源重组缺陷的肿瘤细胞中DNA双链无法修复， PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
研究显示，百济神州的PAPR抑制剂帕米帕利对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性。研究人员还在动物试验中观察到帕米帕利比同类药物具有更强的血脑屏障穿透能力，有望为更多脑转移或存在脑转移风险的卵巢癌患者带来获益。
目前，国内已有PARP抑制剂作为卵巢癌的维持治疗药物获批上市，维持治疗是指治疗达到完全缓解或部分缓解后减少复发的治疗方法。通俗说，就是让复发来得再慢些。而百济神州帕米帕利的BGB-290-102研究则更向前一步，着眼于卵巢癌的治疗研究，有望改变卵巢癌患者治疗模式，开启“去化疗”治疗新时代。
此次ESMO线上年会中公布的数据来自一项帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的1/2期临床试验中的2期剂量递增部分，共有113例既往接受过至少两项标准化疗、携带BRCA 1/2突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组该项试验的关键性2期部分，包括90例晚期铂敏感卵巢癌患者（队列1）和23例晚期铂耐药卵巢癌患者（队列2），在21天治疗周期中，患者接受了帕米帕利每日2次口服用药、每次60mg的治疗。该试验主要终点为经IRC基于实体瘤疗效评价标准1.1版评估的ORR 。分页标题
截至数据截点2020年2月2日，中位随访时间为12.2个月（0.2 ， 21.5）的结果表明：队列1中的铂敏感卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）达到64.6%,包括8例完全缓解（CR）以及45例部分缓解（PR），中位DoR达14.5个月，中位PFS为15.2个月。而队列2中的铂耐药卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）也达到了31.6% ，包括6例PR ，中位DoR为11.1个月，中位PFS为6.2个月。
这意味着无论是铂敏感还是铂耐药的卵巢癌患者，帕米帕利都显示出了良好的临床获益，且单药治疗安全性可接受，易于管理。
据公开资料显示，百济神州针对帕米帕利作为单一疗法或与其他药物联用的全球临床开发正在不断推进中，研究覆盖卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤等多个治疗领域。
有没有可能更早发现？无端发胖要引起警惕
卵巢癌治疗引全球众多医生、科学家、实验室的目光，投入巨大的人力、物力，一点点生存期进展就能让躬耕其中的科研人员备受鼓舞——因为，与中晚期癌症对抗，着实不容易。
既然卵巢癌早期症状不明显， 2/3的人诊断已经是晚期，有什么办法能尽早把它发现吗？吴小华教授坦言，由于早期症状非常不明显，卵巢癌早期发现确实不容易，因为卵巢就一个粒子那么大，深藏在我们人体内部，即使是专业的人士，对卵巢癌也很难早期发现。所以，目前全球都没有很好的卵巢癌早期筛查手段。
鉴于此，长期以来，卵巢癌发病呈现两个特点：第一，很难发现，第二，发病很快。门诊中，吴小华接触过一个病人， 3月去做体检好好的， 6月就已经发现卵巢癌，还是晚期了。她说要去告体检公司，但医生很清楚，这告不赢——卵巢癌发展确实快，早期又难以发现。
不过，有一类人可以做预防性筛查，即BRCA基因突变携带者，这个基因曾因好莱坞女星安吉丽娜朱莉而为大众所知。欣喜的是，帕米帕利对这些人非常有效。那么，什么人推荐去做呢？
“我们2014年-2016年做过一个卵巢癌的病人调研，去看这些病人里头有多少BRCA突变，结果是28.6% ，还挺高的，所以做这个是有意义的。”吴小华教授分析，做这个预防性筛查，一个为了万一复发后做“指引” ，帕米帕利这类PARP抑制剂对这类患者是有好处的，二来，还有不少病人其实是为了女儿做的，像安吉丽娜·朱莉一样，子代可以考虑把卵巢切掉等预防性手段逃过这个“家庭诅咒” 。
早期发现难，但也并不是说没有蛛丝马迹。吴小华教授补充，有患者几个月胃口差，吃饭少了，或腰围粗了，裙子穿不下去了，以为是胖了，但等到去做检查时发现已是卵巢癌了，所以“纳差”是一个信号，每个人是自己身体的主人，要细心发现微小变化。