结核病|为什么中国每年还有超过80万人得结核病？患者|诊断|耐药|

位于江苏徐州的江苏师范大学科文学院（独立学院）近日被曝有22名学生诊断为肺结核，引发舆论关注。就在10月14日，世界卫生组织WHO发布《2020年全球结核病报告》（下简称报告）。报告显示， 2019年，中国估算的结核病新发患者数为83.3万人（2018年为86.6万人）。
结核病似乎早已经淡出普通人的视野，然而，现实中，中国每年依然有超过80万人新发结核病。防控结核病的症结在哪里？
中国的现状
结核病是结核分枝杆菌引起的、主要通过呼吸道传播的疾病。结核病患者发病时将细菌排入空气（例如咳嗽时），并造成传播，90%的结核病发生在肺部，也就是肺结核。
结核病患者到了晚期身体消瘦，营养不良、贫血导致皮肤苍白，故结核病又被称为“白色瘟疫” 。
从事结核病等传染病研究的世界卫生组织驻华办公室技术官员陈仲丹博士介绍，结核病是世界传染病的头号杀手，也是全球十大死因之一（全球十大死因还包括心血管、心脑血管疾病、意外、自杀等等）。结核病是排在第十位的死因，全世界每天有将近4000人死于结核病， 3万人发病。

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《2020年全球结核病报告》中有关中国的数据。
根据报告， 2020年，中国结核病的发病率为58/10万，发病率在30个结核病高负担国家中排在第28位（由高到低），但是由于中国人口基数庞大，中国2019年中国估算的新发结合病患者数约占全球的8.4% ，约83.3万，居全球第三位，仅次于印度和印度尼西亚。
实际上， 2019年在国家信息系统中报告的结核病患者数量为72.8万人，也就是说存在约10.5万人的缺口，这些人未得到精准的诊断和针对性的治疗。
世界卫生组织曾提出2035年终结结核病流行（End TB）的目标。北京胸科医院副院长李亮称，这一目标的核心指标是将结核病的发病率降低到10/10万以下。不过，对全球和中国而言，要想在2035年之前达到这一目标有不小的难度。 2018年中国估算结核病发病率为61/10万， 2019年为58/10万。李亮坦言， “如果在防控策略、诊断技术、治疗药物以及预防用疫苗研究上没有大的突破，到2035年实现这个目标难度非常大。 ”

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全球趋势。（来源：世界卫生组织）
诊断的局限
传染病控制要抓住“三要素”：首先要发现传染源，其次要切断传播途径，第三是保护易感人群。发现传染源，需要依靠诊断技术。由于传统诊断技术的局限以及新技术落地困难，使得国内结核病患者的发现尚未出现突破性进展。
结核病的诊断主要有三类方法。
首先是细菌学诊断——对患者的痰液采样做检测，看有没有结核菌。
细菌学诊断也有几种不同的具体方法：一种是“痰涂片” ，把痰液涂在玻片进行染色，看有没有结核菌的存在，如果阳性则说明有结核菌，如果阴性说明没有发现结核菌。
还有一种是“痰培养” ，把痰液放在培养基里面，给它营养，让细菌长大，如果经过一段时间，发现培养基里面有结核菌，那就可以说明是结核病。这是两种最常见的细菌学诊断方法。
这两种方法已经有一百多年的历史，也是到目前为止，全世界包括我国广泛用于诊断结核病的方法。痰培养的诊断方式目前是结核病诊断的金标准。
不过，这类技术方法受到制约。不管是痰涂片还是痰培养，阳性率只有30%-40%左右，也就是说，如果有10个结核病病人，大约只有3个人的痰涂片会得到阳性结果， 4个人的痰培养结果会是阳性。影响结果的因素包括结核菌的数量、检测技术和操作等。
此外，细菌学诊断的速度也不能令人满意。痰涂片可以一天内出结果，痰培养必须一到两周才能出结果。而且，痰涂片的检查存在假阳性的问题，因为除了结核菌可以导致痰涂片阳性以外，其他菌也可以导致结果阳性，比如非结核分枝杆菌、麻风杆菌。分页标题
第二种方法是影像学方法。也就是通过胸片、CT看患者的肺上有没有结核病的病灶，这个方法在临床上应用广泛，尤其对于那些痰液里找不到结核菌的病人，用这种方法意义更大，它在使用上非常方便，而且国内的医疗机构在胸片、CT等影像学设备技术应用上已经比较普及，影像学诊断也比较快。
但是，影像学方法有一个最大的问题，就是通过胸片、CT看患者的肺上有没有结核病的病灶，这需要医生的经验。如果遇到不典型的结核病病灶，影像诊断可能出现假阳性、假阴性问题，容易造成漏诊和误诊。
【结核病|为什么中国每年还有超过80万人得结核病？】第三个方法是免疫学方法，就是抽血看有没有结核病的抗原和抗体，这个方法应用得不多，主要原因是现在还没有发现结核病最特异的抗原抗体，如果抗原抗体不特异，诊断结果的准确度就比较低，这也是目前困扰结核病免疫学诊断方法的重要问题。出于此，世卫组织目前不推荐免疫学诊断用于临床诊断，只推荐用于参考。
新技术落地的瓶颈
“从诊断来讲，我们现在面临的一个问题是亟需引进更快速、更敏感、更简单的诊断工具。 ”李亮介绍，目前最大的进步是有一种分子生物学检测技术已经引进到结核病诊断中，这种方法通过基因技术可以快速提高细菌学检查的敏感性，其原理是通过基因扩增技术，使得即使只有很少量的菌也能被发现到。
值得注意的是，一种名为Gene-Xpert的分子生物学检测产品已经上市十多年时间。 90分钟就可以出结果，诊断过程大概全程需要2个小时。除了诊断普通的结核病之外，该产品还可以诊断是否是利福平耐药结核病。
李亮认为，分子生物学检测技术代表未来的方向，其敏感性高、操作方便、生物安全性也有保障， “未来成为诊断的金标准将是时间的问题” 。
目前北京胸科医院等一些大医院已经引进了这项技术，北京胸科医院每天的检测量能达到几百人， “不过这一技术在基层使用并不理想” ，李亮表示，原因之一是这项检测技术还没有被纳入医保，做一次检测目前的价格在700元左右。
陈仲丹介绍，目前国内大约采购了1000多台Gene-Xpert检测设备，但检测的试剂确实比较贵，一些地方存在“仪器配了，但试剂买不起”的情况。
实际上，大量的结核病患者是在基层就诊。检测资源的错配加剧了结核病患者的发现之难。专家们呼吁能把新技术纳入医保，使其在基层被更多地采用。

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全球第一大传染病结核病在资金投入上不如艾滋病。
主动发现的困难
目前， “结核病人的发现主要依靠患者的因症就诊，也就是病人出现症状以后到医院检查才发现是结核病患者” ，李亮向南都采访人员解释，有一半的结核病患者没有任何症状，这些患者不去医院，可能就发现不了。
此外，即使是出现结核病症状的患者，由于大众结核病知识的知晓率较低，患结核病后不能及时就诊，使得现有因症就诊方式不能掌握、治疗所有的肺结核患者，不能有效切断患者在人群中的传播链。
李亮介绍，下一步的策略是要从现在被动的因症就诊转变为主动发现，也就是对于重点人群做结核病的主动筛查，这样可最大程度发现结核病患者。据媒体报道，主动筛查目前只限于利用国际项目的试点地区开展，由于没有经费支持而尚未在全国推广。
不完美的疫苗
一项研究显示，我国结核病人群感染基数大（约5.5亿人携带结核菌），从感染到发病一般要经历较长的过程。
陈仲丹介绍，从全球看，大概1/4的人感染结核菌，但感染结核杆菌的人只有10%-15%可以发生结核病，不是一感染就发病，发生的几率有10%-15% 。分页标题
疫苗是预防传染病最有效的办法。不过，目前全世界都缺乏针对结核病的有效疫苗。婴儿出生24小时内就要接种的免疫规划疫苗卡介苗仅能预防部分儿童重症结核及结核性脑膜炎的发生，对成人结核病的预防几乎没有作用。
陈仲丹表示，目前结核病的疫苗正在从两个方面突破，一是预防用疫苗，防止人们感染结核菌；二是治疗性疫苗，对于感染结核菌的人，减少发病的情况。
值得关注的是，一个名为“M72/AS01E”的潜在结核疫苗在二期B临床试验中显示了50%的有效率，目前已经获批进行下一步的临床试验。
耐药结核的压力
在讨论中国的结核病负担时，耐药结核是不能忽视的问题。
根据WHO的数据， 2019年我国估算新增利福平耐药结核病(RR-TB)及耐多药结核病(MDR-TB)6.5万人，占全世界总数的13% 。
不过，在这6.5万估算的耐药结核患者中，只有不足30%（18300人）得到诊断和报告。在报告的约1.8万患者中， 76%的人启动二线治疗，治疗成功率约为54% 。

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我国的耐药结核患者没有完全发现和识别出来，一个主要差距在于患者病原学确诊比例不高。
也就是说，我国的耐药结核患者没有完全发现和识别出来。一个主要差距就是病原学的确诊比例不高。陈仲丹解释， 2019年，中国45.4%的肺结核患者是病原学确诊病例（其他病例是临床诊断），尽管这个数字在2018年36%的基础上有一定的增加，但仍有差距。全球平均水平是57% ，在高收入的欧美国家， 84%的肺结核病例是病原学诊断出来的。
耐药结核患者的发现有几个关键步骤：首先要确诊病人，通过病原学确诊是结核病患者，找到了该病人的细菌，才能够对细菌开展耐药检测，看是否是耐药的结核菌。所以， “如果报告结核病病原学确诊这一步没有做好，即使确诊病例中耐药检测比例很高，总体的比例依然很低。 ”陈仲丹说。

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2019年，只有不足30%的耐药结核患者得到诊断和报告。
相对于普通结核病６至９个月的治疗周期，耐药结核病的治疗周期长达18至24个月，以往的治愈率低于50％，治疗费用平均达5万元人民币以上，有的甚至高达几十万元。
什么样的患者会发展为耐药结核病？这有两种可能性。中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心规划部原主任姜世闻介绍，一种是有些病人不规律服药、断断停停，这样就会导致耐药产生。第二种情况是原发耐药，患者本身就感染了耐药菌，发病的时候呈现出来就是耐药结核。
复旦大学基础医学院教授高谦表示，结核病耐药的产生分为获得性耐药和传播性耐药，前者由治疗不当产生，后者由被其他耐药结核病患者体内携带的耐药结核菌感染产生。如果以传播性耐药为主，应注重发现和控制传染源；如果获得性耐药为主，应配合精准治疗和提高患者依从性。
哪一种情况才是导致中国耐药结核的主要原因呢？高谦研究发现，中国超过80％的耐多药结核病患者是传播导致。
这意味着，中国应对耐多药结核应采取控制传播为主的控制策略：重视传染源控制；制订和实施相应法律法规，有效隔离传染源；实现患者的精准治疗，医生应在获知患者耐药情况下制订治疗方案。
患者管理模式需要重新审视
结核病（特别是耐药结核病）患者治疗疗程长，服药品种多，因此病人配合治疗的依从性不佳，患者管理难度比较大，这也是结核病目前不能有效控制的一个原因。

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李亮认为，应该参考其他呼吸道传染病的控制方法，对结核病患者做必要的隔离。上世纪60年代以来，中国开始采取不住院治疗的结核病患者管理模式，这是当时从国际引进的做法。考虑到结核病是慢性传染，如果长期在医院隔离，会占用大量资源，造成病人和病人、病人和医护人员之间的传播，效益不高，所以推广居家治疗。
“这一做法在过去有必要性，但是现在看，应该要重新审视。 ”李亮呼吁，条件成熟的地方，应该要推广结核病患者的住院隔离治疗。
对结核病患者实行住院隔离治疗牵扯到住院方案、管理手段和措施、住院期间饮食、家庭情况等一系列问题，李亮认同要综合考虑，但“这是未来的方向” 。一些国家采取的做法是：不一定到医院隔离，而是到一个隔离场所集中管理。
支付的困境：期盼新药进入医保甲级目录
关于结核病的防治也有好消息，比如结核病新药研发和推广加速了。北京胸科医院副院长李亮介绍，贝达喹啉和德拉马尼这两种新药引进国内之后，部分耐药患者已经开始使用这两种药物，并且取得了良好的疗效。
李亮介绍，目前全国有近1500名病人免费使用了贝达喹啉，治愈率高达85% ，而此前耐药结核的治愈率不足50% 。
问题是结核病治疗周期长，患者经济负担高，而新药因为价格贵会让许多患者望而却步。以贝达喹啉为例，一个疗程6个月需67200元人民币；德拉马尼一个疗程的价格也在61200元。贝达喹啉和德拉马尼去年年底都被纳入医保乙级目录内，但患者仍需自付一部分。李亮希望让这些新药尽快进入甲级医保目录，让更多病人用得起这些新药、好药，使更多人受益。
在这两种药物外，陈仲丹介绍，耐药结核病的治疗会用到抗生素，有的抗生素也已经在国家医保目录中，比如利奈唑胺原来每天的价格是200-300元，若治疗周期达到18个月，光一个药的费用就可能达到18万。目前，这种抗生素已经经过谈判进入医保目录，价格降低了90% 。
“不过，还有很多抗生素的适应症中没有结核病，所以结核病患者用这些药物在报销上会面临各地不同的报销政策，存在一定障碍。 ”陈仲丹说。
据陈仲丹介绍，在中国，结核病诊疗还不是完全免费的服务，特别是耐药结核病治疗的药物和服务不完全由医疗保险和国家结核病项目覆盖。
有不同研究表明，在中国有高达90%的耐药结核病患者经历了灾难性支出，结核病和耐多药结核病(MDR-TB)是因病致贫、因病返贫的主要疾病之一。
一方面治疗周期长，另一方面治疗又很贵，对患者而言，能够坚持治疗，就是一个巨大的挑战。而如果不能坚持、得不到很好的管理，这些患者就可能成为移动的传染源。

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2009-2017年，中国耐药结核病患者治疗的成功率有所上升，治疗失败的比例有所下降，但一个问题是，我们看到失访人数（黄色部分）呈比较明显的上升趋势。
【采写】南都采访人员吴斌