免疫|依靠免疫治疗，人类抗癌的“冰火之歌”能迎来大结局吗？ |抗癌|化疗|靶向

在George Martin的系列小说《冰与火之歌》中，维斯特洛的7个大家族围绕代表权利的铁王座，展开了惊心动魄的争夺。与此同时，长城之外，夜王正带领着他的军团，步步紧逼。夜王所到之处，是泯灭一切生机的凛冬，而充满生命力的人类婴儿和已死的尸体，都会变成夜王的异鬼或尸鬼大军。
冰与火之歌虽然是本基托于中世纪的魔幻小说，但夜王与人类之战，却很像人体与癌症之战。癌细胞疯狂夺取正常细胞的养分，无限地扩增，最终夺走生命，就如同夜王和他的异鬼尸鬼军团，而人体的每一个正常细胞，就如同每一个活生生的人。巧的是，在剧中，正好有7大家族，而目前用来对抗癌症的免疫治疗，也可以分为7大类[1]：
1. 靶向T细胞的免疫调节剂
大名鼎鼎的PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗就属于这个家族，近年来风头正盛。
2. 细胞疗法
这个家族中，有对血液肿瘤有奇效的CAR-T疗法。
3. 肿瘤疫苗
这个家族中，老一代有用来治疗结核的卡介苗，同时也能用来治疗黑色素瘤等；新一代也发展得欣欣向荣，不仅有治疗前列腺癌的疫苗获批，黑色素瘤的治疗疫苗也在研究中取得了成功。
4. 溶瘤病毒
这个家族主要分为两大支，分别是溶瘤疱疹病毒和溶瘤腺病毒，都获得了上市批准。
5. CD3 靶向双特异性抗体
用来治疗白血病的Blinatumomab就属于这个家族。
6. IFNAR1 激动剂
这是个古老的家族，家族里包括在抗癌治疗中用了多年的干扰素α-2b和peg-IFN 。
7. TLR 激动剂
这是个新家族，暂时还没有药物获批。
如同《冰与火之歌》中， 7大家族都有自己的家徽和族语，例如，兰尼斯特家族以雄狮为家徽，族语是”听我怒吼“ 。不仅如此，这个家族因为“兰尼斯特有债必偿”广为人知，甚至还有一首家族专属的歌曲——卡斯特梅的雨季。这7类免疫治疗也各有所长。下面，我们就详细介绍一下目前的第一家族——靶向T细胞的免疫调节剂（免疫检查点抑制剂）。

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免疫检查点抑制剂家族，族语：自强不息
免疫检查点抑制剂家族的历史，始于1987年（图1）。当时，法国科学家发现了家族中的首个免疫检查点——CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4），却并未意识到它真正的作用。
在2003年，华裔学者陈列平发现了另一个免疫检查点——PD-L1（程序性死亡受体配体-1）。随着研究的深入，针对CTLA-4、PD-L1和PD-1（程序性死亡受体-1）的单抗研发成功，并在临床试验中展现出稳定而持久的疗效。
2018年， CTLA-4的重要研究者James Allison博士和PD-1的研究者Tasuku Honjo博士同时荣获诺贝尔生理或医学奖，为这个家族带来了无上的荣光。
这个家族以能征善战著称，家族的族语为“自强不息” 。这个族语，与他们的作战方式相关。免疫检查点抑制剂，顾名思义，是通过抑制体内的免疫检查点来起效的。
在人体内，肿瘤与免疫系统相互作用的整个过程可以简化为以下7个首尾相连的步骤（如图2所示），这7个步骤中，都存在免疫检查点，它们就好像是免疫系统的“暂停键” ，会阻止免疫细胞清除肿瘤组织，导致人体免疫系统无法发挥应有的作用[2]。
免疫检查点抑制剂，与传统的化疗和靶向治疗，借助“外力”杀伤肿瘤不同，它是通过松开免疫系统内的“暂停键” ，通过自身免疫系统攻击肿瘤。因此，家族的族语才叫做“自强不xi” 。
家族中的几个分支，针对的是图中不同的步骤，从作用机制上看，上述7个步骤中，药物如果是在越往后的步骤发挥作用，那么，所产生的不良反应也就越小。例如，在第7步起效的PD-1/PD-L1单抗的不良反应，就比在第3步起效的CTLA-4单抗不良反应小得多。 CTLA-4单抗作为首个获批的免疫检查点抑制剂，正是因为不良反应严重，发展势头远不如“后起之秀” PD-1/PD-L1单抗，并渐渐沦为癌症治疗中的“配角” 。分页标题

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免疫检查点抑制剂家族的领地一览
这几年，免疫检查点抑制家族不仅不断壮大，目前，家族中主要的成员包括：
PD-1单抗
纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）、帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）、信迪利单抗（商品名：Tyvyt）、特瑞普利单抗（商品名：拓益）
PD-L1单抗
Atezolizumab（商品名：Tecentriq）、Durvalumab（商品名：Imfinzi）、Avelumab（商品名：Bavencio）CTLA-4单抗
Ipilimumab（商品名：Yervoy）
家族由于累累战功，获得了不少领地，每个成员都几乎有自己的分封地（药物的适应证），详见下表[3][4][5][6][7]：
免疫检查点抑制剂家族战绩回顾
免疫检查点抑制剂自从在黑色素瘤的治疗中“一战成名”后，就被广泛地用于肺癌、肾癌等其他癌症的治疗中，最突出的表现主要包括：
打破部分癌症几乎“无药可治”的困局
在PD-1/PD-L1单抗出现之前，一些癌症，出于几乎无药可用的困局中，举例来说，梅克尔细胞癌就是如此。这种皮肤癌进展非常迅速的皮肤癌，早期就会发生扩散和转移，致死率很高。医生只能靠手术切除，但很多患者在发现时，已经发生了转移，根本无法手术，也没有其他治疗方法。
但随着免疫检查点抑制剂的出现， avelumab和帕博利珠单抗均被证实对这种癌症有效，能够有效地阻止癌症进展。同样情况还包括小细胞肺癌和复发性宫颈癌。

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与标准治疗的较量中，疗效“遥遥领先”
作为新家族，要证明能力，难免要与“前辈”一较高下。以非小细胞肺癌为例，之前对于不能用靶向药治疗的肺腺癌患者，只能选择化疗。但化疗有效性有限，毒性却很大。
随着免疫检查点抑制剂的出现，情况发生了很大的转变。对于PD-L1表达TPS评分（即只在肿瘤细胞中计算PD-L1表达评分）≥50%的患者，帕博利珠单抗做为一线治疗，无论是有效率，还是生存时间，都超过了化疗数倍，且不良反应也比化疗轻得多。
随后的研究证实， PD-L1 阳性表达TPS评分≥1%的患者均可从该治疗中获益。黑色素瘤、晚期肾癌的情况也是如此，免疫检查点抑制剂的应用，彻底地改变了临床实践。
擅长合作，其他疗法“强强联合” ，效果1+1>2
举例来说，对于PD-L1表达较低（＜1%）的肺癌患者， Atezolizumab联合化疗，能使疗效几乎翻番。而在同步放化疗后使用Durvalumab ，则可以显著延长患者的生存时间。
未来，熠熠生辉
除了上述已获得批准或指南推荐的用法，一些早期研究正在探索PD-1/PD-L1单抗与其他治疗方法，包括与靶向药（仑伐替尼）、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫抑制受体LAG3的重组蛋白等联合，均取得了不错的结果。这些充满希望的结果，也让我们看到这个家族更加熠熠生辉的未来。
参考文献
[1]Jun Tang, Laura Pearce, Jill O’Donnell-Tormey and Vanessa M. Hubbard-Lucey ， NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY.Trends in the global immuno-oncology landscape ， VOLUME 17
[2]Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013, 25;39(1):1-10
[3]NIH.OPDIVO-nivolumab injection. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f570b9c4-6846-4de2-abfa-4d0a4ae4e394&audience=consumer.
[4]NIH.KEYTRUDA-pembrolizumab injection, powder, lyophilized,for solution.Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9333c79b-d487-4538-a9f0-71b91a02b287&audience=consumer. 分页标题
[5]NIH.TECENTRIQ-atezolizumab injection, solution.Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6fa682c9-a312-4932-9831-f286908660ee&audience=consumer
[6]NIH. IMFINZI- durvalumab injection, solution.Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8baba4ea-2855-42fa-9bd9-5a7548d4cec3&audience=consumer
[7]NIH. BAVENCIO- avelumab injection, solution, concentrate.Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8baba4ea-2855-42fa-9bd9-5a7548d4cec3&audience=consumer
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