|风云雄霸天下，晚期胃癌一线免疫治疗谁与争锋？

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，不仅基数大（约占全球胃癌患者42%）、分期晚（确诊时晚期患者比例较高），生存差（晚期胃癌5年生存率仅9.4%），而且三线治疗率低，多数患者选择“放弃”治疗。
近年来，越来越多的证据支持在化疗难治性GC/GEJC中抑制程序性细胞死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的可行性。纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）最初分别在日本和美国获批用于进展性胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的三线治疗。 2020年3月， O药也在中国获批用于治疗接受≥2线全身治疗的晚期GC/GEJC 。尽管数据不足且存在争议，但目前的研究正转向一线应用或集中于联合用药策略。
继KEYNOTE-062折戟之后，今年ESMO大会上公布的Checkmate-649研究既振奋人心又引人深思；在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究取得不错的结果；国产抗PD-1卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗和抗PD-L1舒格利单抗也有诸多可喜进展。
风云四起，群雄尽出；胃癌一线，谁与争锋？在免疫治疗大放异彩的今天，新的进展能否推动晚期胃癌一线治疗的历史走向下一个变迁？本文特别作一回顾盘点，以供诸君参考。
“OK”双雄篇
一、帕博利珠单抗——横看成岭侧成峰
1. KEYNOTE-062研究：K药联合化疗折戟一线
在KEYNOTE-059研究队列2中， 25例晚期HER2阴性GC/GEJC患者接受了一线帕博利珠单抗和5-FU/顺铂治疗。 ORR为60% ， PD-L1阳性CPS≥1患者ORR达69% ，中位OS为13.8个月。这些数据令人兴奋，研究者也因此设计了晚期HER2阴性GC/GEJC一线治疗中使用IO单药或联合化疗的首项全球、随机对照III期KEYNOTE-062研究[1] ，希望能够一举拿下K药单药或联合化疗对比单纯化疗的数据。

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该研究的统计学设计比较复杂，结果却不尽如人意。对于 CPS≥1的患者， K药的OS非劣效于化疗；对于CPS≥10的患者， K药的OS优于化疗；而K药联合化疗与单纯化疗相比，并未能进一步延长生存。继Keynote-062之后，对于其阴性结果有过多种的解释和猜测，包括联合治疗方案、分子标志物的筛选、地区差异、种族差异、统计学设计以及不同PD-1单抗之间的差异等等。

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2020年ASCO大会上，研究者公布了KEYNOTE-062研究亚洲人群分析结果。亚洲人群的OS数据优于总体人群。在CPS≥1的患者中， K药组和化疗组的中位OS分别为22.7个月和13.8个月（HR=0.54）；在CPS≥10的患者中， K药组的中位OS是化疗组的近2倍，分别为28.5个月和14.8个月（HR=0.43）。目前研究者正在进一步分析影响亚洲人群结局的因素，以了解哪些患者最有可能从一线免疫治疗中获益。
生物标志物方面， 2019 ESMO上更新的MSI-H亚组分析显示， K药单药或联合化疗对于MSI-H晚期胃癌患者有明显的临床获益；2020ESMO上更新的TMB探索性分析[2]显示， TMB与K药单药或联合化疗的临床结局呈正相关，但与单独化疗无关。此外，在少数TMB-H (≥10 mut/Mb) 晚期GC/GEJC患者中，与化疗相比， K药单药治疗和K药+化疗显示了潜在的OS获益。

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2. KEYNOTE-659研究：日本人群疗效几何？
KEYNOTE-659研究是一项在日本人群中开展的非随机、多中心、开放性IIb期研究，评价了K药联合化疗作为HER2阴性、PD-L1阳性晚期GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性。 2020年4月，《欧洲癌症杂志》（EuropeanJournal of Cancer）报告了该研究队列1（K药+SOX）的初步数据[3] 。分页标题

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队列1共纳入54例可评估患者，中位随访时间为10.1个月。 BICR评估的ORR和DCR分别为72.2%和96.3% 。中位DOR、TTR、PFS和OS分别为未达到、1.5个月、9.4个月和未达到。 57.4%的患者报告了3级及以上治疗相关不良事件(TRAE) 。研究提示，对于晚期GC/GEJC的一线治疗， K药联合S-1加奥沙利铂显示出令人鼓舞的疗效和可管理的安全性特征。
3. HER2阳性GC/GEJC：靶向免疫双剑合璧
鉴于胃癌免疫单药治疗获益相对有限，免疫联合靶向治疗可能是取得突破的关键。 2020年5月，《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancet Oncology）在线发表了一项K药+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性胃癌的Ⅱ期研究[4] 。

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截至2019年8月6日，共入组37例患者，中位随访时间为13.0个月。联合方案耐受性良好，且疗效鼓舞人心， ORR达91% ， DCR达到100% 。患者的中位PFS为13个月， 6个月时70%的患者未出现疾病进展， 12个月的OS率达到80% ，中位OS达27.3个月。与之对应的是，目前这类患者一线标准治疗为曲妥珠单抗联合FP化疗， OS约13.8个月， ORR约47% 。基于上述令人鼓舞的疗效改善，全球随机双盲III期研究KEYNOTE-811正在进行中。
4. “可乐组合”：K药+仑伐替尼双药出击
2020年7月， The Lancet Oncology在线发表了一项开放标签、单臂的II期研究（EPOC1706）[5] ，以评估K药联合仑伐替尼一线或二线治疗进展期胃癌患者的抗肿瘤活性和安全性。数据截止至2020年3月20日，共29例患者被纳入一线或二线治疗，中位随访时间为12.6个月。 29例患者中有20例（69% ， 95% CI 49~85）有客观疗效，相比单药治疗提高了约54% 。其中，中位无进展生存期为7.1个月，中位总生存率未达到（95% CI 11.8个月~未达到）。
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安全性方面，最常见的3级治疗相关不良事件是高血压（11例，占38%）、蛋白尿（5例，占17%）、血小板减少（2例，占7%）。未发生4级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件或治疗相关死亡。
此外， KEYNOTE-859和KEYNOTE-811研究分别探索了Pembrolizumab+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌， K药+曲妥珠单抗+化疗对比曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌，两项研究均在入组中。
二、纳武利尤单抗——柳暗花明又一村
1. CheckMate-649研究：胃癌一线新标准
继KEYNOTE-062折戟沉沙后，今年ESMO公布的CheckMate-649研究[6]在PD-L1 CPS≥5的患者中验证了O药联合化疗在延长PFS和OS的作用，在CPS≥1和全人群中也看到了统计学差异。值得一提的是， CheckMate-649基于Attarction-4研究第一部分、Checkmate-032研究和对PD-L1 CPS≥5人群的调整，多次调整研究方案，达到了史前晚期胃癌临床研究中最大的样本量。

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具体而言，在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS分别为14.4 vs 11.1个月（HR=0.71）。而在PD-L1 CPS≥1（14.0 vs 11.3个月， HR=0.77）和整体人群（13.8 vs 11.6个月， HR=0.80）亚组中， OS也有显著的统计学差异。同样，在全人群（7.7 vs 6.9个月， HR=0.77）、PD-L1 CPS≥1（7.5 vs 6.9个月， HR=0.74）和PD-L1 CPS≥5（7.7 vs 6.0个月， HR=0.68）人群中，纳武利尤单抗联合化疗的PFS也达到了预设的终点。
在PD-L1 CPS≥5的亚组中，联合免疫治疗组的ORR达到60% ，而单纯化疗组的ORR为45% ，两组的DOR分别为9.5个月和7.0个月。安全性方面，联合化疗组和单纯化疗组的任何级别的不良反应发生率分别为94%和89% ， 3～4级不良反应发生率分别为59%和45% 。
2. ATTRACTION-04研究：亚洲胃癌一线新挑战
在日本、韩国和中国台湾开展的Attraction-4研究[7]中，也验证了纳武利尤单抗联合化疗在延长PFS中的作用，达到了其主要研究终点之一。

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结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的PFS显著优于化疗（中位PFS：10.5vs. 8.3个月， HR=0.68），但二者的OS相近（中位OS：17.5 vs.17.2个月， HR=0.90) 。联合治疗的ORR显著高于化疗组（57.5%vs. 47.8%；P=0.0088）。安全性方面，纳武利尤单抗联合组的3-5级的不良反应发生率高于化疗组（57.9% vs 49.2%）。值得一提的是， Attraction-4是一项针对全人群的研究，没有设置分子标志物选择。
目前晚期胃癌一线化疗联合PD-1单抗已有三个III期临床研究公布了结果，结果却不尽相同，可能原因仍迷雾重重。如何优化免疫治疗联合和序贯顺序，达到最佳疗效？如何在MSI-H、PD-L1高表达、高TMB和EBV阳性之中选择合适的生物标志物？如何改变肿瘤微环境，克服耐药？仍然需要进一步探索。

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表：Checkmate-649、Attraction-4和Keynote-062研究数据（非头对头对比）
风云争霸篇
风起于青萍之末，浪成于微澜之间。虽有K药、O药金玉在前，国产PD-1“F4”也不甘落后，近两年卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗在胃癌领域持续发力，抗PD-L1舒格利单抗也跻身在列，晚期一线探索性研究相继公布，各有千秋；众多III期临床研究正在积极开展之中，值得期待。
1. 卡瑞利珠单抗联合化疗序贯联合TKI：DCR达78.3%
北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展了一项卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案4～6周期后，序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗HER2阴性晚期或转移性GC/GEJC患者的研究，初步验证了免疫联合抗血管药物及化疗用于晚期胃癌前线治疗的有效性。此前在2019年ASCO公布的II期中期结果[8]显示，共入组48例患者，其中43例可评估；疗效评价为部分缓解（PR）为28例（65%）， 19例可确认PR（44%）；14例患者疾病稳定（SD）， 10例患者出现疾病进展（PD）；客观缓解率（ORR）达58.7%、疾病控制率（DCR）达87.3% 。基于这一结果，研究团队已于2019年3月启动了全国多中心的III期临床研究。
2. 信迪利单抗联合化疗DCR达100% ， ORIENT-106研究值得期待
2019年ASCO上，公布了一项信迪利单抗联合XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗HER2阴性局部晚期或转移性GC/GEJC的Ib期研究（队列F）。 2020年8月，该研究在BMCCancer正式发表[9] 。分页标题

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截至2019年5月1日，中位随访时间为7.8个月。 20例患者的ORR为85.0% ， DCR为100.0% 。中位PFS为7.5个月(95%CI：6.2-9.4) ，尚未达到中位OS 。 6个月和12个月时的OS率分别为100.0%和68.0% 。未观察到TMB与疗效之间的相关性。安全性方面，所有患者均报告了治疗相关AE(TRAE) 。在11例(55.0%)患者中观察到3-4级TRAE 。
此外， ORIENT-106研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究[10] ，旨在探索信迪利单抗+雷莫卢单抗作为CPS≥10不可切除局部进展或转移性GC/GEJC一线治疗的疗效和安全性。主要研究者是中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授，研究设计于今年ESMO以壁报形式公布。

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3. 特瑞普利单抗联合化疗：DCR达88.9％
2020年6月，特瑞普利单抗单药以及联合XELOX用于晚期胃癌患者的Ib/II期研究结果[11]发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）。队列2（n=18）结果显示，未经治疗的晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗联合XELOX治疗的ORR达66.7％， DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。 3级以上不良事件发生率为38.9% ，未出现新的不良反应事件，总体安全可控。

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研究者还分析了PD-L1表达、TMB以及EB病毒载量与疗效的关系，发现PD-L1阳性与TMB≥12Muts/Mb均为ORR的预测指标，而除此之外，单纯高TMB还是OS的预测指标， TMB≥12Muts/Mb患者的OS长达14.6月。目前，特瑞普利单抗联合XELOX一线用于胃癌患者的随机对照Ⅲ期研究正在开展中。
4. 替雷利珠单抗联合化疗：抗肿瘤活性持久
2020年9月，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌（ESCC）和GC/GEJC的RATIONALE-205研究结果在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）上正式发表[12] 。这项研究的GC/GEJC队列共纳入15名患者， ORR和DCR分别为46.7％和80％，替雷利珠单抗联合化疗疗效持久，中位DoR尚未成熟。安全性方面，最常见不良事件（AE）包括贫血、食欲下降、恶心和乏力。在此基础上，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期GC/GEJC的全球随机、双盲、多中心III期研究正在进行中。

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中山大学肿瘤防治中心邱海波教授针对该研究在《Thorac Cancer》上发表了一篇评述[13] ，指出本研究中替雷利珠单抗+化疗的ORR与传统一线化疗相近（46.7%对比37.0%-58.0%或25.0%-75.0%），而中位DoR长于传统一线化疗（12.8个月对比4.0-7.0个月或9-13个月）。这些数据提示，替雷利珠单抗联合化疗有助于持久的抗肿瘤活性，并表明该治疗方案可帮助晚期GC患者延长其无进展生存期和总生存期。
此外， DisTinGuish是一项2a期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合人源化单克隆抗体DKN-01另加化疗或不加化疗作为不可手术局部晚期成年GC/GEJC患者的一线或二线疗法的安全性、耐受性及有效性。 9月21日， LeapTherapeutics和百济神州宣布该试验实现首例患者给药。分页标题
5. 舒格利单抗CS1001-101研究：PD-L1表达水平与疗效潜在相关
舒格利单抗是基石药业开发的在研全人源全长抗PD-L1单克隆抗体。 CS1001-101研究是一项针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者开展的旨在评估CS1001的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效的Ⅰ期研究。今年ESMO报道了该研究中舒格利单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）作为一线方案治疗无法进行手术的局部晚期或转移性GC/GEJCb期队列的疗效验证数据[14] 。

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截至2020年2月19日，在纳入有效性分析集的29例患者中，经研究者评估的ORR为62.1% ，其中18例患者达到部分缓解， 6例患者达到疾病稳定， mDoR为11.3个月；中位PFS为8.3个月，中位OS为17.0个月。这一结果提示，舒格利单抗联合XELOX 作为一线治疗方案在晚期GC/GEJC患者中具有显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性和耐受性。初步生物标志物分析显示PD-L1的表达水平与舒格利单抗联合XELOX的治疗效果具有潜在相关性。
小结
KO对战，诸侯争霸。在PD-1/PD-L1赛道，国内力量已经强势崛起，优势适应症的竞争越加热闹。虽然PD-1/PD-L1治疗机制复杂，分子标志物、种族差异、治疗方案等都会直接影响治疗结果，但对于GC/GEJC来说，治疗潜力已然显现，特别是KEYNOTE-062研究中的亚洲人群分析结果，对于CPS≥10的患者中， K药组的中位OS达到28.5个月。这对于国内特色高发的瘤种来说，意义不言自明。如今， PD-1/PD-L1赛道中的成员正在向GC/GEJC一线用药发起挑战，不论结果是皆大欢喜，亦或是喜忧参半，为患者带来更好的治疗体验和生存获益应当是一直是不变的初心。