JMC | 如何发现难以药物靶向的靶标的先导化合物——大环类天然产物的发现( 三 ) ：JMC|如何发现难以药物靶向的

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图3.Keap1-14复合物的表征
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结果4:抑制剂14与其他Keap1抑制剂的比较
从七个指纹中计算出用来描述结构多样性的Tanimoto系数，结果显示抑制剂14与PubChem和验证数据集中的化合物相似性较低（图4a）。 Keap1抑制剂空间的多样性是通过类似网络的相似性图进行研究的，该相似性图来自抑制剂14、组合的验证组和PubChem组以及单独的验证组计算得出的子结构片段指纹。组合数据集的相似性图与验证组的一样，均证实了大环化合物14在化学空间中占据了唯一的没有相似结构的位置（图4b ， c）。组合数据集还显示， Keap1抑制剂的空间相当多样，大多数抑制剂几乎没有结构上的相似化合物，只有大簇位于图的左中心。该簇包含一系列已验证的抑制剂V1代表的邻苯二甲酰亚胺（图4c）。 1,4-二氨基萘V3、环磺酰胺V7和二唑V8（图4c）是经过药物化学优化后获得的最有效的Keap1抑制剂。但与14相反，它们都含有羧酸。总而言之， Tanimoto系数和类似网络的相似图都凸显了使用天然产物核心作为结构独特的Keap1抑制剂来源的潜力，该Keap1抑制剂属于与先前报道的抑制剂完全不同的另类化合物。

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【JMC | 如何发现难以药物靶向的靶标的先导化合物——大环类天然产物的发现】图4.抑制剂14与已经报道的Keap1-Nrf2PPI抑制剂的结构相似性
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总结
近来，天然产物也已被用作三维（3D）片段的来源，并启发了通过面向多样性的合成（DOS）制备化合物集合的设计灵感。此外，还有通过将天然产物衍生的片段组合和融合来设计假天然产物。但是，天然产物及其衍生物通常具有复杂的结构。我们展示了如何通过两轮对接较小的一组类先导化合物的大环核心来识别出环噻啶核，然后通过化合物6–9的对接使其针对靶标Keap1量身定制，同时降低结构复杂性。通过这种方式，减轻了天然产物的主要缺点之一，即它们通常需要通过较长的合成路线来制备。总之，本文报道的大环核心说明了如何利用自然界的优势子结构及其多样性作为药物发现的高质量起点的丰富来源。
参考文献
F.Begnini,V.Poongavanam,B.Over,M.Castaldo,S.Geschwindner,P.Johansson,M.Tyagi,C.Tyrchan,L.Wissler,P.Sj?,S.Schiesser,andJ.Kihlberg,MiningNaturalProductsforMacrocyclestoDrugDifficultTargets,J.Med.Chem.,2021,64,2,1054-1072.DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01569.