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乙肝表面抗原（HBsAg）是肝癌基因治疗的一个潜在靶点 ， HBsAg主要成分是含有226个氨基酸的小S蛋白 。 HBsAg可诱导产生中和抗体 。 随着全球科研研究不断探索发现 ， HBsAg在慢性HBV感染者中大量产生并维持稳定 ， 这有助于抑制HBV特异性免疫应答 。

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除了免疫应答之外 ， 乙肝表面抗原（HBsAg）还需要用于聚集病毒粒子 。 以往曾有研究表明 ， 研究人员通过微阵列分析 ， 研究了含有HBsAg基因转染细胞中的细胞基因表达谱 。 在分析1152个基因中 ， 有30个显著上调 ， 包含肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor TNF）相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、细胞分裂周期蛋白(cell division cycle protein CDC23)和fkbp相关蛋白(FAP48) 。
29个基因显著上调 ， 包括TNF受体相关因子(TRAF)、TNF受体相关蛋白(AD022)和TNF受体相关因子2 (TRAF2) 。 这些基因影响细胞生长、凋亡、信号转导、免疫调节以及肿瘤发生 。 特异性蛋白的上调和下调均参与凋亡过程 ， 提示HBsAg可能参与凋亡的调控 。 此外 ， 研究人员还发现HBsAg基因参与了肝细胞癌（HCC）的发展 。 总体来看 ， 上述既往研究表明 ， 乙肝表面抗原属于肝癌基因治疗的一个潜在靶点 。

除了以上介绍的乙肝表面抗原基因外 ， 全球针对细胞因子在研新药也有相关靶点进行研究 。 例如 ， HBV被病毒包膜蛋白包裹 ， HBV包膜蛋白不仅保护病毒 ， 而且可以让其具有传染性 ， 这是因为它们是病毒侵入所必需的 ， 这也是启动HBV感染的第一步骤 。 病毒进入 ， 是由病毒包膜蛋白与肝细胞受体之间的特定相互作用介导的 。

以往的研究表明 ， HBV l蛋白的肉豆豆酰化preS1结构域通过介导附着于肝细胞特异性受体 ， 在病毒感染中发挥关键作用 。 其中 ， NTCP代表着一种新的阻断乙肝病毒进入疗法的发展靶点（相关研究药物：Myrcludex-B） 。 Myrcludex-B是从HBV preS1结构域序列中合成的脂肽 ， 已经被全球科学家证明和NTCP特异性结合 。

无论是在体内还是体外 ， 它都可以有效地阻断HBV的新生感染 ， 防止乙肝病毒在肝内传播 。 另外 ， NTCP还作为肝胆汁酸转运体 ， 介导大多数钠依赖性胆盐进入肝细胞 。 目前 ， Myrcludex-B正在进行单纯HBV感染的人体第2期临床试验阶段 ， 其已获批准主要是针对HDV感染在欧洲三个国家上市 。 NTCP的表达受细胞调控 ， 一些针对该靶点新研究还需要进一步验证 。
除了上述介绍的参与HBV生命周期细胞因子外 ， 全球药企研究人员还在积极开发toll样受体(TLRs) 。 已知TLRs介导对感染的先天免疫反应 。 TLR识别病原体相关的分子模式 ， 并通过激活一系列抗病毒机制来响应 。 TLR-配体相互作用导致抗病毒分子的产生和释放 ， 例如 ， IFN ， 促炎细胞因子以及趋化因子 。 但是 ， HBV也可以干扰TLR的表达 ， 并阻碍细胞内信号级联 ， 这属于一种规避对慢性HBV感染固有免疫应答策略 。

目前 ， 全球针对该靶点策略主要包括抗病毒药物与TLR激动剂的联合使用 ， 以求恢复先天免疫反应 。 可以激活TLR介导的先天免疫应答的TLR配体 ， 在未来可能是功能性治愈HBV有一定前景的辅助候选药物 。

来源：(小番健康)

【】网址：/a/2021/0208/kd693115.html

标题：基因|乙肝在研新药Myrcludex B，基于首步骤，介绍靶点历程